Hecha la mezcla cada frasco ámpula con liofili­zado contiene:

Aldesleukina (interleucina-2
recombinante humana)       18 millones

(18 x 10⁶) de U.I. por mililitro

Excipiente, c.b.p. 1 frasco ámpula.

PROLEUKIN^® es un modificador de la respuesta biológica que actúa como regulador de la respuesta inmune.

Está indicado ­como bioterapia en el tratamiento del carcinoma renal metas­tásico, del melanoma ma­ligno avanzado, de la leucemia aguda mieloblástica en recaí­da, trasplante de médula ósea (autólogo y ­alogénico).

PROLEUKIN^® asociado con antirretrovirales tiene indicación en pacientes VIH-1 positivos aumentando la cuenta de células CD4.

A partir de la disponibilidad para su empleo clínico, dos patologías han cambiado drásticamente y de manera positiva las expectativas de respuesta global y de sobre­vida, el melanoma metastático y el cáncer renal ­avanzado.

Una cuidadosa selección de pacientes es imperativa antes de administrar PROLEUKIN^®, el menor riesgo y la mayor respuesta en pacientes con cáncer se logran en aquellos que muestran un grado de validez funcional ECOG (P.S.) £ 1.

La inter­leucina-2 (IL-2) es una citocina producida en forma natural que fue identificada por primera vez en 1976 como estimulante del crecimiento de los linfocitos T activados, siendo denominada al inicio "factor de crecimiento de las células T"; al conocer mejor su acción biológica se observó que no sólo estimulaba el crecimiento de los linfocitos T activados, sino que también aumentaba la respuesta inmune mediante la activación de otras células de la fórmula blanca, linfocitos T citotóxi­cos, linfocitos B y células naturales asesinas, por lo que se cambió su nombre a interleucina-2.

PROLEUKIN^® aldesleukina (interleucina-2 recombi­nante humana), es una proteína altamente purificada cuyo peso molecular es de aproximadamente 15,300 daltons. La interleucina -2 rh es una linfocina producida mediante ingeniería genética por una recombinación del ADN en cepas de E. coli que contienen un gene de la interleucina-2 análogo del gene humano. Se emplearon técnicas de ingeniería genética para modificar el gene IL-2 humano y la expresión clonal resultante codifica una interleucina-2 humana modificada. Esta nueva forma recombinante difiere de la interleucina-2 original por lo siguiente: a) la nueva molécula no está glucosilada porque se deriva de la E. coli; b) su molécu­la no tiene alanina N-terminal; el codón para este aminoácido fue suprimido durante el procedimiento de ingeniería genética; c) de la molécula se ha sustituido la cisteína por serina en la posición 125 del aminoácido; esto fue realizado por manipulación al sitio específico durante el procedimiento genético, dando por resultado una molécula de IL-2 más homogénea; d) el estado de agregación de PRO­LEUKIN^® resulta diferente al de la interleucina-2 ­original.

Las actividades biológicas in vitro de la interleucina-2 original han sido reproducidas con PROLEUKIN^®.

La potencia biológica de PROLEUKIN^® se determina mediante un bioensayo de proliferación del linfocito expresa­do en unidades internacionales (U.I.), como lo establece la OMS en el estándar internacional para interleucina-2 (humana). La relación entre potencia y masa proteica es la siguiente:

18 millones (18 x 10⁶) U.I. de PROLEUKIN^® = 1.1 mg de proteína.

Se ha demostrado que PROLEUKIN^® (aldesleukina) posee la misma actividad biológica de la interleucina-2 ­huma­na.

Estudios in vitro realizados en líneas ­celulares hu­manas demuestran las propiedades inmunorregulado­ras de PROLEUKIN^® incluyendo: el aumento de la mitogé­nesis de linfocitos y estimulación a largo plazo del crecimiento de líneas de células humanas dependientes de interleucina-2; incremento de la citotoxicidad de los linfocitos T; activación de las células citotóxicas naturales (LAK y NK); inducción de la producción de interferón-gamma.

Farmacocinética: El perfil farmacocinético de PROLEUKIN^® es biexponencial; después de una infusión corta i.v. se observa una elevada concentración plasmá­tica seguida de una rápida distribución al espacio extravascular y extracelular, con eliminación vía metabolismo renal excretando en la orina una proteína con escasa o nula actividad biológica.

Empleando aldesleukina marcada radiactivamente se demostró una rápida captación (< 1 min) de gran ­parte de la droga marcada en pulmones, hígado, riñones y bazo. La vida media (t½) sérica de la aldesleukina remanente en el plasma luego de una infusión I.V. de 5 minutos, mostró un t½ de distribución y eliminación de la droga de 13 y 85 minutos respectivamente.

Seguida a la rápida distribución en el organismo, la vía pri­maria de eliminación plasmática de la aldesleukina circu­lante es el riñón. En humanos y en animales, PRO­LEU­­­KIN^® sale de la circulación a nivel renal por filtración glomerular, como por extracción peritubu­lar. Este doble mecanismo para el envío de la interleucina-2 recom­binante humana hacia el túbulo proximal puede contar para mantener su eliminación en pacientes con valores elevados de creatinina.

Más del 80% de la cantidad de aldesleukina distribuida en el plasma, liberada de la circulación y de paso por el riñón es metabolizada en forma de aminoácidos en las células de revestimiento del túbulo contorneado proximal.

En el humano, la tasa promedio de eliminación plasmática en pacientes con cáncer es de 268 ml/min.

Dosis únicas de diversas concentraciones de aldesleukina fueron aplicadas por cuatro vías de ­administración mediante diferentes esquemas.

La información farma­cociné­tica de varios estudios fase I y II es la siguiente:

Después de la administración I.V. en bolo de PROLEUKIN^® (6 x 10⁶ U.I./m²), el pico de concentración plasmática es en un sujeto sano 3,900 U.I./ml.

El nivel del pico plasmático decrece rápidamente con una vida media alfa de 12.9 minutos, y es seguida de una fase de eliminación más lenta (vida media beta) de 85 minutos por más de 4 horas después de la aplicación del bolo.

El nivel constante promedio de 6 x 10⁶ U.I./m² de aldesleuki­na durante una infusión I.V. por 6 horas es de 246 U.I./ml.

La tasa de eliminación plasmática de ambas formas de aplicación, I.V. en bolo y la infusión I.V. es de aproxi­madamente 120 ml/min, consistente con la filtración renal como principal vía de ­eliminación.

Luego de la aplicación subcutánea (S.C.) o intramuscular (I.M.) de PROLEUKIN^®, los niveles séricos permanecen relativamente constantes por cerca de 8 horas; sin embargo, estos corresponden sólo al 2% del nivel obtenido con la aplicación I.V. en bolo. El área bajo la curva de tiempo-concentración sugiere que alrededor del 30% de la aldes­leukina inyectada intramuscularmente es transportada del sitio de la aplicación a la sangre.

Esta información muestra que es posible mantener niveles séricos de IL-2 r predecibles y constantes luego de infusiones I.V., así como después de aplicaciones subcutáneas o I.M.

Inmunogenicidad: Cincuenta y siete de 77 pacientes (74%) con carcinoma renal metastásico tratados con PROLEUKIN^® I.V. cada 8 horas, y 33 de 50 pacientes (66%) con melanoma metastásico tratados I.V. con diversos esque­mas de dosis desarrollaron títulos bajos de anticuerpos antiinterleucina-2 no neutralizantes.

No se detectaron anticuer­pos neutralizantes en este ­grupo de pacientes excepto en 1/106 (< 1%), tratados con PROLEUKIN^® I.V. usando una amplia variedad de esquemas y dosis.

El significado clínico de anticuerpos antiinterleucina-2 es descono­cido.

Experiencia clínica: Estudios clínicos fases I, II y III se han realizado en los principales centros de investigación e incluyen a más de 4,000 pacientes con: cán­cer renal metastásico, melanoma maligno avanzado, leucemia aguda mieloblástica, pacientes VIH-1 positivos, he­pa­titis crónica y también en postrasplante de médula ósea.

La búsqueda constante de nuevas alternativas como solución a las necesidades terapéuticas, llevó a estudiar combinaciones de bioterapia con IL-2 rh asociada a quimioterapia citotóxica logrando resultados prometedores, lo cual dio origen a lo que hoy se conoce como bioterapia o bioqui­miote­ra­pia.

De los resultados clínicos obtenidos con PROLEUKIN^® destacan de sobremanera la combinación de IL-2 rh aldesleukina, con agentes citotóxicos que ha permitido mejorar significativa­mente tanto la respuesta clínica como la sobrevida en pacientes con melanoma maligno avanzado y con cáncer renal metas­tásico, neoplasias que mostraban índices de respuesta muy bajos hasta antes del empleo clínico de la interleuci­na-2 recombinante humana. 255 pacientes con cáncer renal metastásico fueron tratados con PROLEUKIN^® como agente único en 7 estudios clínicos con la participación de 21 instituciones (Richard Fisher et al. Cancer Journal. Vol 3, sup 1; dic. 97: S70-S72). 266 pacientes con melanoma metastásico participaron en 8 estudios clínicos realizados en colaboración con 22 instituciones, quienes recibieron PROLEUKIN^® como droga única (Michael B. Atkins, Cytokine Working Group; Proc. ASCO 1997:1780/494).

Los resultados del estudio en pacientes con cáncer renal metastásico fueron: 15% de respuestas objetivas (37 pacientes), de los cuales 18 lograron respuesta completa y 20 respuesta parcial. La regresión tumoral se empezó a observar 4 semanas después del primer ciclo de tratamiento.

La duración media de la respuesta en quienes lograron respuesta completa aún no está determinada porque todavía existen pacientes en respuesta completa;
sin embargo, puede considerarse de al menos 80 meses (7 a 131 + meses).

La sobrevida media de los 255 pacientes permanece en 16.3 meses, aunque algunos ­pacientes en seguimiento permanecen vivos después de 11 años.

En los estudios clínicos de melanoma metastásico (270 pacientes), se observaron respuestas objetivas en 43 (16%) pacientes, 17 (6%) con respuesta completa y 26 (10%) con respuesta parcial.

Se observaron respuestas en localizaciones metastásicas del melanoma maligno tanto en sitios viscerales como no viscerales.

Un análisis de los factores pronósticos mostró que un mejor grado de validez funcional (ecog) se asocia significativamente a la respuesta. En el campo hematológico, A. Fefer señala en Principles and Practice of the Biologic Therapy of Cancer, tercera edición; DeVita, Hellman & Rosenberg Eds.; Lippincott W&W, en prensa, las aplicaciones clínicas de la interleucina-2 rh, por ejemplo: leucemia aguda mieloblástica como terapia inicial o en recaída y en el trasplante autólogo de médula ósea.

El NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) informó que la interleucina-2 rh incrementa los niveles de células T-CD4 en pacientes VIH cuyo tratamiento antirretroviral haya reducido previamente la carga viral.

Esto ha sido confirmado por numerosos autores. Estudios clínicos en los Estados Unidos como el ACTG 328, el ESPRIT conducidos por el NIAID, así como el silcaat, estos dos últimos de carácter multinacional, confirman la utilidad de PROLEUKIN^® en el tratamiento de VIH-1.

PROLEUKIN^® aldes­leuki­­na (interleucina-2 rh) está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la aldesleukina o a algún otro componente de su fórmula.

PROLEUKIN^® está contraindicado en pacientes con resultado anormal en la prueba de esfuerzo, pacientes con alteración de la función respiratoria, enfermos con órganos trasplantados, pacientes con grado 2 de validez funcional o mayor en la escala del ECOG.

PROLEU­KIN^® en infusión I.V. debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en quimioterapia antineoplá­sica. De preferencia la administración I.V. debe realizarse en un centro hospitalario que cuente con unidad de cuidados intensivos. La vía subcutánea puede, a juicio del especialista tratante, ser aplicada ambulatoriamente por el propio paciente previa información e instrucción.

Es importante establecer que las reacciones adversas de interleucina-2, aunque algunas veces serias o aun cuando pueden amenazar la vida del enfermo, son manejables y generalmente se resuelven después de uno o 2 días de suspendido el medicamento. La decisión de reiniciar el tratamiento con PROLEUKIN^® debe basarse en la severidad y tipo de la toxicidad clínica presentada en cada paciente y la relación riesgo/beneficio.

Frecuentemente se ha reportado el síndrome de fuga capilar (SFC) con hipotensión; usualmente empieza horas después de iniciada la infusión I.V. de PROLEUKIN^® (aldesleu­ki­­na), y está dado por el aumento de la permeabilidad capilar a las proteínas y a los líquidos, así como por la disminución del tono vascular.

En algunos pacientes la hipotensión se resuelve sin necesidad de terapia. En otros será necesario ­tratamiento específico mediante el cuidadoso empleo I.V. de líquidos, albúmina, o en casos más refractarios, dosis bajas de dopamina. Si estas medidas no tuvieran éxito, PROLEUKIN^® debe ser desconti­nuado. Si se administran líquidos I.V., deberá tenerse cuidado con la importancia del beneficio potencial de la expansión del volumen intravascular contra el riesgo del edema pulmonar secundario a la fuga ­capilar. El equilibrio de líquidos y electrólitos deberá monitorearse en todos los pacientes, ya que PROLEUKIN^® puede causar disfunción renal con ­oliguria. Además, la aldesleukina puede exacerbar los derrames de las superficies serosas, por lo que el tratamiento de los derrames es obligatorio antes de iniciar la terapia con IL-2, particularmente cuando dichos derrames tienen localización en sitios anatómicos donde su empeoramiento lleva­ría al deterioro de la función principal del órgano (por ejemplo, derrame pericárdico).

Es recomendable la vigilancia de la función pulmonar en pacientes que desarrollan ruidos respiratorios o respiración acelerada, o quienes se que­jan de disnea. Algunos pacientes podrían requerir de in­tubación para el manejo de la falla respiratoria transitoria.

La fiebre y efectos secundarios pueden ser tratados con paracetamol vía oral junto con la infusión I.V. de PROLEUKIN^®. La adición de meperidi­na al paracetamol es útil para aliviar el escalofrío producido por la fiebre. Pueden emplearse antieméticos y antidiarreicos si fuera necesario. Algunos pacientes desarrollan rash con prurito intenso, para ellos la administración concomitante de antihistamínicos es benéfica.

El tratamiento con aldesleu­kina produce elevación transitoria de las transaminasas hepáticas, bilirrubina, urea y creatinina séricas, por lo que los pacientes con disfunción renal y/o hepática deben ser vigilados estrechamente. El metabolismo y/o excreción hepática o renal de otras drogas empleadas concomitantemente puede alterarse con la administración de IL-2. Otros fármacos indispensables para el paciente, con conocido potencial de hepato y nefrotoxicidad, deberán emplearse con sumo cuidado.

Los pacientes pueden experimentar cambios en su estado mental incluyendo irritabilidad, confusión o depresión durante el tratamiento. Aunque por lo común son reversibles al descontinuar la administración de aldesleukina, estos cambios del estado mental pueden prolongarse por algunos días. PROLEU­KIN^® puede alterar la respuesta del paciente a los psicotrópicos.

En casos de letargia o somnolencia severas deberá descontinuarse el tratamiento con IL-2, ya que de no hacerlo existe el riesgo de llegar al coma.

PROLEUKIN^® puede exacerbar los síntomas de la enfermedad en pacientes con metástasis a SNC no identificadas o no tratadas. Es imprescindible la valoración del SNC en todos los pacientes, estableciendo una terapia adecuada para las metástasis en esta localización antes de iniciar la administración de PROLEUKIN^®.

Cualquier infección bacteriana debe ser tratada y resuelta antes de iniciar terapia con PROLEU­KIN^®, ya que la toxicidad producida por éste pudiera verse aumentada por la infección concurrente. El tratamiento con aldesleukina puede asociarse a una mayor incidencia y/o severidad de las infecciones bacterianas, incluyendo septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, neumonía e infección en el sitio del catéter.

Además del examen clínico y pruebas de laboratorio específicas de las diversas patologías susceptibles de tratamiento con PROLEUKIN^®, es indispensable realizar antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, los siguientes exámenes: biometría hemática ­(fórmula blanca y plaquetas), química sanguínea incluyendo electrólitos, pruebas de funcionamiento hepático y renal, radiografía de tórax.

La evaluación pretratamiento debe incluir: Anam­nesis, examen físico, valoración hematológica, ECG basal (+ prueba de esfuerzo si está indicada), grado de validez funcional (ECOG/Karnofsky), signos vitales, evaluación objetiva para enfermedad vascular coronaria y en pacientes con antecedentes de tabaquismo o enfermedad respiratoria crónica, se recomiendan pruebas de función pulmonar con gases en sangre arterial.

Manejo de los efectos secundarios: El tratamiento del síndrome de fuga capilar (SFC) se inicia con el manejo cuidadoso de los líquidos y del estado de perfusión orgánica.

Se vigilará la presión sanguínea y el pulso, así como la función de los principales órganos, incluyendo el estado mental y la diuresis. La hipovolemia se evalúa mediante cateterización y monitoreo de la presión venosa central.

El adecuado manejo de la presión y de los líquidos es esencial para mantener la perfusión orgánica y la presión sanguínea. Consecuentemente, debe tenerse extrema precaución en pacientes con requerimientos de grandes volúmenes de líquidos (por ejemplo, pacientes con hipercalcemia). Los pacientes con hipovolemia se manejan con la administración de líquidos coloides o cristaloides I.V. La corrección de la hipovolemia puede requerir volúmenes importantes de líquidos I.V., pero es necesario tomar precauciones ya que, la administración irrestricta de líquidos puede exacerbar los problemas asociados con la formación de edema o derrames.

Con la acumulación de líquido en el espacio extravascular, el edema es común y algunos pacientes pueden desarrollar ascitis o derrame pleural. El manejo de estas toxicidades requiere de un cuidadoso equilibrio de los líquidos, de tal manera que ninguna de las complicaciones de la hipovolemia (por ejemplo, trastornos en la perfusión orgánica) o de la acumulación de líquidos (por ejemplo, edema pulmonar) exceda la tolerancia del paciente. La administración temprana de dopamina (1 a 5 mcg/kg/min) a pacientes que manifiestan un síndrome de fuga capilar antes de que aparezca la hipotensión, puede ayudar a mantener la perfusión, particularmente en el riñón y por lo tanto, a preservar la diuresis. El monitoreo cuidadoso del peso corporal y la diuresis es requisito inelu­dible.

Si la perfusión orgánica y la presión sanguínea no se sostienen mediante la terapia con dopamina a la dosis antes mencionada, se sugiere incrementar la dosis de 6 a
10 mcg/kg/min, o bien agregar a una dosis baja de ­dopa-mina una de clorhidrato de fenilefrina (1 a 5?mcg/kg/min). El uso prolongado de presores, solos o en combinación a dosis relativamente altas, puede asociarse con alteraciones del ­ritmo car­diaco.

La falla en el mantenimiento de la perfusión pulmonar demostrada por alteraciones del status mental, reducción en la diuresis, descenso de la presión sistólica por debajo de 90 mm de Hg o aparición de arritmia cardiaca, debe conducir a la administración de dosis subsecuentes de dopamina hasta la recuperación de la perfusión orgánica, observándose el retorno de la presión sistólica a cifras por arriba de 90 mm de Hg.

Después de suspender la terapia con PROLEUKIN^®, la reversión del SFC ocurre pronto. Habitualmente dentro de las primeras cinco horas, la pre­sión arterial se eleva, la perfusión orgánica se restablece y el líquido y proteínas extravasados comienzan a reabsorberse.

Si el aumento de peso o la formación de edema han sido excesivos, particularmente si se asocia a una insuficiencia respiratoria por congestión pulmonar, el uso de diuréticos una vez que la presión arterial se ha normalizado, ha mostrado ser útil para una rápida recuperación. La anemia, trombocitopenia o ambas, pueden ser recuperadas mediante la transfusión de paquete globular de eritrocitos. Se han hecho transfusiones de plaquetas para resolver la trombocitopenia absoluta y reducir el riesgo de sangrado GI.

En caso de trastornos de la función tiroidea después del tratamiento con PROLEU­KIN^®, sólo un pequeño número de estos pacientes requiere terapia de sustitución. Este trastorno puede ser una manifestación de autoin­munidad.

PROLEUKIN^® puede exacerbar cualquier enfermedad autoinmune preexistente. No todos los pacientes que desarrollan fenómenos de autoinmunidad asociados a interleucina-2 tienen una historia de enfermedad inmune preexistente; el conocimiento y monitoreo cuidadoso de alteraciones tiroideas u otros fenómenos autoinmunes potenciales son recomendables. Se han reportado exacerbaciones de cuadros preexistentes de esclerodermia, tiroiditis, artritis inflamatoria, diabetes me­llitus, glomerulonefritis, colecistitis, vasculitis cerebral, síndrome de Stevens-Johnson y pénfigo buloso.

Efectos adversos tardíos a medios de contraste iodados: La revisión de la literatura reveló que el 12.6% de 501 pacientes tratados con diversos regímenes conteniendo interleucina-2, que posteriormente fueron expuestos a un medio de contraste radiográfico yodado, presentaron reacciones adversas agudas y atípicas. La aparición de los síntomas habitualmente ocurrió entre 1 y 4 horas después de la administración del medio de contraste yodado. Dichas reacciones incluyeron fiebre, escalofrío, náusea, vómito, prurito, rash, disnea, hipotensión, edema y oliguria. Algunos estudios clínicos han reportado que tales reacciones se asemejan a los efectos inmediatos causados por la administración de interleucina-2; sin embargo, la causa de las reacciones por sustancias yodadas después de la terapia con interleucina-2 es desconocida. La mayo­ría de las reacciones adversas secundarias a la aplicación de un medio de contraste yodado han sido reportadas dentro de las primeras 4 semanas después de la última dosis de interleucina-2. Pero también están reportados eventos similares varios meses después de finalizado el tratamiento.

PROLEU­KIN^® no debe administrarse a personas en edad fértil, independientemente de su sexo, si no están sometidas a un régimen contraceptivo seguro.

La seguridad del empleo de este producto en mujeres embarazadas no está comprobada.

Los estudios experimentales realizados en animales no han sido suficientes para valorar la seguridad en relación con la reproducción humana, la embriogé­ne­sis, el curso de la gestación y el desarrollo peri y posnatal. Por lo tanto, debe evitarse el uso de aldesleukina durante el embarazo a menos que el beneficio justifique el riesgo.

No se tiene información de aldesleukina durante la lactación ni tampoco de su presencia en la leche materna, por lo tanto, PROLEUKIN^® no debe ser adminis­trado durante este periodo; en caso necesario sustituir la leche materna por una fórmula apropiada.

La frecuencia y severidad de las reacciones adversas de PROLEUKIN^® han mostrado, generalmente, ser dependientes de la dosis, de la modalidad de aplicación y del esquema de tratamiento; evaluando a 525 pacientes con cáncer renal metastásico y melanoma avanzado, tratados con interleucina-2 rh como agente único, se observaron 17 decesos (3.2%) relacionados con la droga. Las diversas reacciones adversas descritas se evidenciaron en más de 10% de los pacientes incluidos en los estudios clínicos, manifestándose con grado de toxicidad variable.

La mayoría de las reacciones secundarias son generalmente autolimitadas, aunque no invariablemente y desaparecen entre 2 a 3 días después de descontinuar el medicamento.

En la siguiente tabla aparece la toxicidad reportada con PROLEUKIN^® y la frecuencia de los efectos secundarios descritos se ha codificado de la siguiente manera:

F = frecuente.

O = ocasional.

R = rara vez reportada.

F Hipotensión arterial de leve a severa.  71

F Taquicardia.                              23

F Vasodilatación.                          13

F Taquicardia supraventriculular.    12

O Arritmia de leve a severa.            10

R Alteración cardiovascular: cambios asintomáticos
   en el ECG, fluctuaciones en la presión sanguínea,
   falla cardiaca congestiva.            11

Riñones

F Oliguria de leve a severa con urea y creatinina
   plasmáti­cas elevadas.                63

Tracto respiratorio

F Disnea de leve a severa.             43

O Tos, edema pulmonar de leve a severo.          24

R Síndrome de dificultad respiratoria del adulto,
   cianosis de leve a moderada, hipoxia, infección
   en vías respira­torias.                  11

Hígado

F Hiperbilirrubinemia de leve a severa, elevación
   en grado leve a severo de las transaminasas
   hepáticas y de la fosfatasa alcalina.   40

Tracto gastrointestinal

F Náusea de leve a severa con o sin vómito, diarrea
   de leve a severa, anorexia de leve a severa.    35

R Disfagia, hemorragia rectal, constipación, dispepsia,
   gastritis.

Sistema nervioso

O Agitación/ansiedad de moderada a severa,
   confusión/vértigo de leve a severo, somnolencia
   de leve a severa, trastornos motores centrales o
   periféricos de leves a severos.     20

R Parestesias, síncope, depresión, alucinaciones,
   parálisis, convulsiones, alteraciones del habla.

Piel y mucosas

F Eritema y rash cutáneo de leves a moderados.           28

O Conjuntivitis, mucositis, prurito y exfoliación de
   la piel de leves a severas.

R Alopecia, congestión nasal.

Toxicidad hematológica

F Anemia de leve a severa. Nota: durante el
   tratamiento la mayoría de los pacientes
   presentaron linfocitopenia y eosinofilia, con
   una linfocitosis de rebote entre las 24-48 horas
   siguientes al tratamiento. Estos no son considerados
   como efectos secundarios, pudiendo estar
   relacionados con el mecanismo de actividad
   antitu­moral de PROLEU­KIN^®.     33

O Trombocitopenia y leucopenia de leves a severas,
   alteraciones moderadas de la coagulación.     16

R Epistaxis.

Otros efectos secundarios

F Leve a moderado aumento de peso con edema,
   fiebre con o sin escalofríos de leve a severa,
   malestar y fatiga de leves a severas.  26

O Dolor de moderado a severo, cefalea de leve a
   severa.                                      12

R Artralgia de moderada a severa, mialgia, ascitis.

Trastornos metabólicos y nutricionales

F Edema periférico, aumento de peso, acidosis,
   hipomagnesemia, hipocalcemia. 16

PROLEUKIN^® puede afectar la función nerviosa central. Por lo tanto, pueden desarrollarse interacciones con la administración concomitante de drogas con acción en SNC (por ejemplo narcóticos, analgésicos, antieméti­cos, sedantes, tranquilizantes, psicotrópicos).

La administración concurrente de medicamentos nefrotóxicos, mielotóxicos, cardiotóxicos o hepato­tó­xicos pueden incrementar la toxicidad de PROLEUKIN^® en esos órganos. Los glucocorticoides administrados concomitantemente pueden disminuir la actividad de PROLEUKIN^®; sin embargo, los pacientes que desarrollan toxicidad ­grave que amenace su vida deben ser tratados con dexametasona hasta que la toxicidad se revierta a niveles aceptables.

Los medicamentos antihipertensivos como beta­bloqueadores, podrían aumentar la severidad de la hipotensión observada con interleucina-2 rh.

Reacciones de hipersensibilidad han sido reportadas en pacientes que reciben regímenes de combinación con dosis altas secuenciales de interleucina-2 rh y agentes antineoplá­si­cos, especialmente, dacarbazina, cisplatino, tamoxifeno e interferón-alfa.

Estas reacciones han consistido en: eritema, prurito e hipo­tensión y se presentan dentro del tiempo de aplicación de la quimioterapia. Estos eventos requieren manejo médico en algunos pacientes. Daño miocár­dico, incluyendo infarto al miocardio, miocarditis, hipocinesia ven­tricular y rabdomiólisis severa, parecen presentarse con mayor frecuencia en pacientes que reciben conjuntamente PROLEUKIN^® e interferón-alfa. La exacerbación o la presentación inicial de un número de enfermedades autoinmunes e inflamatorias ha sido obser­vado, después de la administración concurrente de interferón-alfa y aldesleukina, incluyendo glomerulonefritis IG A, miastenia gravis oculobulbar, artritis inflamatoria, tiroiditis, pénfigo buloso y síndrome de Stevens-Johnson.

Durante el tratamiento con IL-2 rh debe evitarse la inges­tión de bebidas alcohólicas, ya que el alcohol puede inducir alteraciones hepáticas que pueden hacer más severa la toxicidad propia de la interleucina-2 rh.

Se han reportado en forma aislada hipotiroidismo, hiperglucemia, hipocalcemia e hipercaliemia. Debido a los efectos tóxicos de la interleucina-2 es posible encontrar valores elevados de transaminasas hepáticas, bilirrubina, urea y creatinina séricas.

No se han realizado estudios en animales ni en humanos para valorar el potencial carcinogénico o mutagénico de PROLEUKIN^®, por lo tanto, su empleo durante el embarazo está
contraindicado. Tampoco se cuenta con estudios que valoren el efecto de PROLEUKIN^® sobre la fertilidad humana. Es recomendable no administrar esta droga a personas fértiles en ambos sexos que no se encuentren protegidas por un método anticonceptivo. Se desconoce si esta droga puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar su capacidad repro­ductiva.

En vista de lo cual, PROLEU­KIN^® está contraindicado durante el periodo de gestación, a menos que el especialista responsable basado en la relación riesgo/beneficio decida usarlo. En este caso deberá informarse a los padres del riesgo potencial.

Antes de iniciar un tratamiento con PROLEUKIN^® es necesario realizar en todos los pacientes, algunos exámenes y verificar que todos los parámetros evaluados se encuentren normales. Estas mismas pruebas deberán repetirse periódicamente antes de iniciar un nuevo ciclo de bioquimioterapia. Se sugiere revisar cuidadosamente y estar familiarizado con las contraindicaciones, reacciones secundarias, advertencias y precauciones del pro­ducto.

•  Grado de validez funcional (ECOG) < 1.

•  Pruebas hematológicas estándar, incluye biometría hemáti­ca completa, cuenta leucocitaria y plaquetas.

•  Química sanguínea, incluye electrólitos y pruebas de la función renal y hepática.

•  Rx de tórax.

•  Pruebas de función pulmonar basal y gases arteriales; pruebas de las funciones: cardiaca, hepática y renal.

La vigilancia diaria del paciente hospitalizado durante la terapia con PROLEUKIN^® incluirá: registro de signos vitales (temperatura, pulso, presión sanguínea, frecuencia respiratoria) y peso corporal. Pacientes con signos o síntomas de dolor torácico, murmullos, galope, ritmo ­irregular o palpitaciones, tendrán que ser evaluados posteriormente mediante ECG y medición de CPC.

Si existe evidencia de isquemia cardiaca o falla ­cardiaca congestiva, se indicará o repetirá el estudio de estrés por talio.

Vía de administración: PROLEUKIN^® (aldesleukina) puede administrarse tanto por vía intravenosa en infusión de 15 minutos o en infusión continua; para la administración I. V. es conveniente la hospitalización del paciente en un centro con unidad de cuidados intensivos. PROLEUKIN^® se puede administrar también, en pacientes ambulatorios usando la vía subcutánea, siempre y cuando el paciente sea instruido adecuadamente sobre la preparación del medicamento y la técnica de aplicación.

El esquema de tratamiento debe ser seleccionado cuidadosamente y la toxicidad esperada no deberá poner en riesgo la vida del enfermo.

Los ­efectos secundarios ocasionados por la interleucina-2 son ­dosis-dependientes. Por lo tanto, se debe esperar que los efectos secundarios más frecuentes se manifiesten de manera exagerada. En caso de sobredosis, el paciente debe ser trasladado a la unidad de cuidados intensivos para el monitoreo y tratamiento de las reacciones adversas (véase manejo de los efectos secundarios, Inciso 7). No existe antídoto específico para la interleucina-2.

PROLEUKIN^® debe almacenarse en refrigeración entre 2 a 8°C, no congelar. La solución reconstituida y la solución diluida de PROLEUKIN^® para infusión I.V. se mantiene estable por 24 horas en refrigeración. Sin embargo, como este producto no contiene conservadores, una vez reconstituido y hecha la dilución, la solución debe almacenarse en refrigerador.

Dosis: la que el médico señale. No se deje al
alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas
en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo y
la lactancia. Su venta requiere receta médica.

Hecho en USA por:

Chiron Corporation

Para:

Chiron, B.V. Holanda

Acondicionado y distribuido en México por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 279M96, SSA IV

BEAR-302846/RM2002

PROLEUKIN^® no debe administrarse si el enfermo presenta cualquiera de las siguientes condiciones:

•  Infección activa que requiere antibioticoterapia.

•  Pacientes que tienen contraindicado el uso de dopamina u otros agentes vasopresores.

•  Pacientes con pO₂ < 60 mm Hg estando en reposo.

•  Disfunción orgánica grave.

•  Metástasis en SNC o convulsiones, excepto pacientes con respuesta completa al tratamiento de las metástasis cerebrales (TC negativas; neurológicamente estables).

No son candidatos a recibir bioterapia con PROLEUKIN^® los enfermos con las siguientes características:

•  Pacientes con cuenta leucocitaria < 4,000/mm³, plaquetas < 100,000/mm³, hematócrito < 30%.

•  Pacientes con bilirrubina y creatinina séricas fuera del rango normal.

•  Pacientes en tratamiento permanente con corticoste­­roides.

•  Pacientes con enfermedad autoinmune ­preexistente.

•  Pacientes con cáncer renal metastásico con factores pronósticos de riesgo elevado.

El tratamiento con PROLEUKIN^® deberá suspenderse en aquellos pacientes que hayan experimentado cualquiera de las siguientes toxicidades con esta misma droga, durante los ciclos iniciales de tratamiento:

•  Prolongada taquicardia ventricular (³ 5 latidos).

•  Arritmia cardiaca no controlada o sin respuesta a su manejo.

•  Dolor torácico con cambios en el ECG, compatible con angina o infarto del miocardio.

•  Taponamiento cardiaco.

•  Intubación por > de 72 horas.

•  Coma o psicosis tóxica con duración de > 48 horas.

•  Convulsiones de difícil control.

•  Isquemia/perforación del intestino.

•  Sangrado gastrointestinal que requirió tratamiento quirúrgico.