Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


PROLEUKIN


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PROLEUKIN 

Solución inyectable

INTERLEUCINA-2

DESCRIPCION:
PROLEUKIN. Tratamiento del carcinoma renal metastasico, melanoma avanzado. Interleucina-2. Solucion inyectable. ASOFARMA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Hecha la mezcla cada frasco ámpula con liofili­zado contiene:

Aldesleukina (interleucina-2
recombinante humana)       18 millones

(18 x 106) de U.I. por mililitro

Excipiente, c.b.p. 1 frasco ámpula.



INDICACIONES TERAPÉUTICAS

PROLEUKIN® es un modificador de la respuesta biológica que actúa como regulador de la respuesta inmune.

Está indicado ­como bioterapia en el tratamiento del carcinoma renal metas­tásico, del melanoma ma­ligno avanzado, de la leucemia aguda mieloblástica en recaí­da, trasplante de médula ósea (autólogo y ­alogénico).

PROLEUKIN® asociado con antirretrovirales tiene indicación en pacientes VIH-1 positivos aumentando la cuenta de células CD4.

A partir de la disponibilidad para su empleo clínico, dos patologías han cambiado drásticamente y de manera positiva las expectativas de respuesta global y de sobre­vida, el melanoma metastático y el cáncer renal ­avanzado.

Una cuidadosa selección de pacientes es imperativa antes de administrar PROLEUKIN®, el menor riesgo y la mayor respuesta en pacientes con cáncer se logran en aquellos que muestran un grado de validez funcional ECOG (P.S.) £ 1.



FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

La inter­leucina-2 (IL-2) es una citocina producida en forma natural que fue identificada por primera vez en 1976 como estimulante del crecimiento de los linfocitos T activados, siendo denominada al inicio "factor de crecimiento de las células T"; al conocer mejor su acción biológica se observó que no sólo estimulaba el crecimiento de los linfocitos T activados, sino que también aumentaba la respuesta inmune mediante la activación de otras células de la fórmula blanca, linfocitos T citotóxi­cos, linfocitos B y células naturales asesinas, por lo que se cambió su nombre a interleucina-2.

PROLEUKIN® aldesleukina (interleucina-2 recombi­nante humana), es una proteína altamente purificada cuyo peso molecular es de aproximadamente 15,300 daltons. La interleucina -2 rh es una linfocina producida mediante ingeniería genética por una recombinación del ADN en cepas de E. coli que contienen un gene de la interleucina-2 análogo del gene humano. Se emplearon técnicas de ingeniería genética para modificar el gene IL-2 humano y la expresión clonal resultante codifica una interleucina-2 humana modificada. Esta nueva forma recombinante difiere de la interleucina-2 original por lo siguiente: a) la nueva molécula no está glucosilada porque se deriva de la E. coli; b) su molécu­la no tiene alanina N-terminal; el codón para este aminoácido fue suprimido durante el procedimiento de ingeniería genética; c) de la molécula se ha sustituido la cisteína por serina en la posición 125 del aminoácido; esto fue realizado por manipulación al sitio específico durante el procedimiento genético, dando por resultado una molécula de IL-2 más homogénea; d) el estado de agregación de PRO­LEUKIN® resulta diferente al de la interleucina-2 ­original.

Las actividades biológicas in vitro de la interleucina-2 original han sido reproducidas con PROLEUKIN®.

La potencia biológica de PROLEUKIN® se determina mediante un bioensayo de proliferación del linfocito expresa­do en unidades internacionales (U.I.), como lo establece la OMS en el estándar internacional para interleucina-2 (humana). La relación entre potencia y masa proteica es la siguiente:

18 millones (18 x 106) U.I. de PROLEUKIN® = 1.1 mg de proteína.

Se ha demostrado que PROLEUKIN® (aldesleukina) posee la misma actividad biológica de la interleucina-2 ­huma­na.

Estudios in vitro realizados en líneas ­celulares hu­manas demuestran las propiedades inmunorregulado­ras de PROLEUKIN® incluyendo: el aumento de la mitogé­nesis de linfocitos y estimulación a largo plazo del crecimiento de líneas de células humanas dependientes de interleucina-2; incremento de la citotoxicidad de los linfocitos T; activación de las células citotóxicas naturales (LAK y NK); inducción de la producción de interferón-gamma.

Farmacocinética: El perfil farmacocinético de PROLEUKIN® es biexponencial; después de una infusión corta i.v. se observa una elevada concentración plasmá­tica seguida de una rápida distribución al espacio extravascular y extracelular, con eliminación vía metabolismo renal excretando en la orina una proteína con escasa o nula actividad biológica.

Empleando aldesleukina marcada radiactivamente se demostró una rápida captación (< 1 min) de gran ­parte de la droga marcada en pulmones, hígado, riñones y bazo. La vida media (t½) sérica de la aldesleukina remanente en el plasma luego de una infusión I.V. de 5 minutos, mostró un t½ de distribución y eliminación de la droga de 13 y 85 minutos respectivamente.

Seguida a la rápida distribución en el organismo, la vía pri­maria de eliminación plasmática de la aldesleukina circu­lante es el riñón. En humanos y en animales, PRO­LEU­­­KIN® sale de la circulación a nivel renal por filtración glomerular, como por extracción peritubu­lar. Este doble mecanismo para el envío de la interleucina-2 recom­binante humana hacia el túbulo proximal puede contar para mantener su eliminación en pacientes con valores elevados de creatinina.

Más del 80% de la cantidad de aldesleukina distribuida en el plasma, liberada de la circulación y de paso por el riñón es metabolizada en forma de aminoácidos en las células de revestimiento del túbulo contorneado proximal.

En el humano, la tasa promedio de eliminación plasmática en pacientes con cáncer es de 268 ml/min.

Dosis únicas de diversas concentraciones de aldesleukina fueron aplicadas por cuatro vías de ­administración mediante diferentes esquemas.

La información farma­cociné­tica de varios estudios fase I y II es la siguiente:

Después de la administración I.V. en bolo de PROLEUKIN® (6 x 106 U.I./m2), el pico de concentración plasmática es en un sujeto sano 3,900 U.I./ml.

El nivel del pico plasmático decrece rápidamente con una vida media alfa de 12.9 minutos, y es seguida de una fase de eliminación más lenta (vida media beta) de 85 minutos por más de 4 horas después de la aplicación del bolo.

El nivel constante promedio de 6 x 106 U.I./m2 de aldesleuki­na durante una infusión I.V. por 6 horas es de 246 U.I./ml.

La tasa de eliminación plasmática de ambas formas de aplicación, I.V. en bolo y la infusión I.V. es de aproxi­madamente 120 ml/min, consistente con la filtración renal como principal vía de ­eliminación.

Luego de la aplicación subcutánea (S.C.) o intramuscular (I.M.) de PROLEUKIN®, los niveles séricos permanecen relativamente constantes por cerca de 8 horas; sin embargo, estos corresponden sólo al 2% del nivel obtenido con la aplicación I.V. en bolo. El área bajo la curva de tiempo-concentración sugiere que alrededor del 30% de la aldes­leukina inyectada intramuscularmente es transportada del sitio de la aplicación a la sangre.

Esta información muestra que es posible mantener niveles séricos de IL-2 r predecibles y constantes luego de infusiones I.V., así como después de aplicaciones subcutáneas o I.M.

Inmunogenicidad: Cincuenta y siete de 77 pacientes (74%) con carcinoma renal metastásico tratados con PROLEUKIN® I.V. cada 8 horas, y 33 de 50 pacientes (66%) con melanoma metastásico tratados I.V. con diversos esque­mas de dosis desarrollaron títulos bajos de anticuerpos antiinterleucina-2 no neutralizantes.

No se detectaron anticuer­pos neutralizantes en este ­grupo de pacientes excepto en 1/106 (< 1%), tratados con PROLEUKIN® I.V. usando una amplia variedad de esquemas y dosis.

El significado clínico de anticuerpos antiinterleucina-2 es descono­cido.

Experiencia clínica: Estudios clínicos fases I, II y III se han realizado en los principales centros de investigación e incluyen a más de 4,000 pacientes con: cán­cer renal metastásico, melanoma maligno avanzado, leucemia aguda mieloblástica, pacientes VIH-1 positivos, he­pa­titis crónica y también en postrasplante de médula ósea.

La búsqueda constante de nuevas alternativas como solución a las necesidades terapéuticas, llevó a estudiar combinaciones de bioterapia con IL-2 rh asociada a quimioterapia citotóxica logrando resultados prometedores, lo cual dio origen a lo que hoy se conoce como bioterapia o bioqui­miote­ra­pia.

De los resultados clínicos obtenidos con PROLEUKIN® destacan de sobremanera la combinación de IL-2 rh aldesleukina, con agentes citotóxicos que ha permitido mejorar significativa­mente tanto la respuesta clínica como la sobrevida en pacientes con melanoma maligno avanzado y con cáncer renal metas­tásico, neoplasias que mostraban índices de respuesta muy bajos hasta antes del empleo clínico de la interleuci­na-2 recombinante humana. 255 pacientes con cáncer renal metastásico fueron tratados con PROLEUKIN® como agente único en 7 estudios clínicos con la participación de 21 instituciones (Richard Fisher et al. Cancer Journal. Vol 3, sup 1; dic. 97: S70-S72). 266 pacientes con melanoma metastásico participaron en 8 estudios clínicos realizados en colaboración con 22 instituciones, quienes recibieron PROLEUKIN® como droga única (Michael B. Atkins, Cytokine Working Group; Proc. ASCO 1997:1780/494).

Los resultados del estudio en pacientes con cáncer renal metastásico fueron: 15% de respuestas objetivas (37 pacientes), de los cuales 18 lograron respuesta completa y 20 respuesta parcial. La regresión tumoral se empezó a observar 4 semanas después del primer ciclo de tratamiento.

La duración media de la respuesta en quienes lograron respuesta completa aún no está determinada porque todavía existen pacientes en respuesta completa;
sin embargo, puede considerarse de al menos 80 meses (7 a 131 + meses).

La sobrevida media de los 255 pacientes permanece en 16.3 meses, aunque algunos ­pacientes en seguimiento permanecen vivos después de 11 años.

En los estudios clínicos de melanoma metastásico (270 pacientes), se observaron respuestas objetivas en 43 (16%) pacientes, 17 (6%) con respuesta completa y 26 (10%) con respuesta parcial.

Se observaron respuestas en localizaciones metastásicas del melanoma maligno tanto en sitios viscerales como no viscerales.

Un análisis de los factores pronósticos mostró que un mejor grado de validez funcional (ecog) se asocia significativamente a la respuesta. En el campo hematológico, A. Fefer señala en Principles and Practice of the Biologic Therapy of Cancer, tercera edición; DeVita, Hellman & Rosenberg Eds.; Lippincott W&W, en prensa, las aplicaciones clínicas de la interleucina-2 rh, por ejemplo: leucemia aguda mieloblástica como terapia inicial o en recaída y en el trasplante autólogo de médula ósea.

El NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) informó que la interleucina-2 rh incrementa los niveles de células T-CD4 en pacientes VIH cuyo tratamiento antirretroviral haya reducido previamente la carga viral.

Esto ha sido confirmado por numerosos autores. Estudios clínicos en los Estados Unidos como el ACTG 328, el ESPRIT conducidos por el NIAID, así como el silcaat, estos dos últimos de carácter multinacional, confirman la utilidad de PROLEUKIN® en el tratamiento de VIH-1.


CONTRAINDICACIONES

PROLEUKIN® aldes­leuki­­na (interleucina-2 rh) está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la aldesleukina o a algún otro componente de su fórmula.

PROLEUKIN® está contraindicado en pacientes con resultado anormal en la prueba de esfuerzo, pacientes con alteración de la función respiratoria, enfermos con órganos trasplantados, pacientes con grado 2 de validez funcional o mayor en la escala del ECOG.


PRECAUCIONES GENERALES

PROLEU­KIN® en infusión I.V. debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en quimioterapia antineoplá­sica. De preferencia la administración I.V. debe realizarse en un centro hospitalario que cuente con unidad de cuidados intensivos. La vía subcutánea puede, a juicio del especialista tratante, ser aplicada ambulatoriamente por el propio paciente previa información e instrucción.

Es importante establecer que las reacciones adversas de interleucina-2, aunque algunas veces serias o aun cuando pueden amenazar la vida del enfermo, son manejables y generalmente se resuelven después de uno o 2 días de suspendido el medicamento. La decisión de reiniciar el tratamiento con PROLEUKIN® debe basarse en la severidad y tipo de la toxicidad clínica presentada en cada paciente y la relación riesgo/beneficio.

Frecuentemente se ha reportado el síndrome de fuga capilar (SFC) con hipotensión; usualmente empieza horas después de iniciada la infusión I.V. de PROLEUKIN® (aldesleu­ki­­na), y está dado por el aumento de la permeabilidad capilar a las proteínas y a los líquidos, así como por la disminución del tono vascular.

En algunos pacientes la hipotensión se resuelve sin necesidad de terapia. En otros será necesario ­tratamiento específico mediante el cuidadoso empleo I.V. de líquidos, albúmina, o en casos más refractarios, dosis bajas de dopamina. Si estas medidas no tuvieran éxito, PROLEUKIN® debe ser desconti­nuado. Si se administran líquidos I.V., deberá tenerse cuidado con la importancia del beneficio potencial de la expansión del volumen intravascular contra el riesgo del edema pulmonar secundario a la fuga ­capilar. El equilibrio de líquidos y electrólitos deberá monitorearse en todos los pacientes, ya que PROLEUKIN® puede causar disfunción renal con ­oliguria. Además, la aldesleukina puede exacerbar los derrames de las superficies serosas, por lo que el tratamiento de los derrames es obligatorio antes de iniciar la terapia con IL-2, particularmente cuando dichos derrames tienen localización en sitios anatómicos donde su empeoramiento lleva­ría al deterioro de la función principal del órgano (por ejemplo, derrame pericárdico).

Es recomendable la vigilancia de la función pulmonar en pacientes que desarrollan ruidos respiratorios o respiración acelerada, o quienes se que­jan de disnea. Algunos pacientes podrían requerir de in­tubación para el manejo de la falla respiratoria transitoria.

La fiebre y efectos secundarios pueden ser tratados con paracetamol vía oral junto con la infusión I.V. de PROLEUKIN®. La adición de meperidi­na al paracetamol es útil para aliviar el escalofrío producido por la fiebre. Pueden emplearse antieméticos y antidiarreicos si fuera necesario. Algunos pacientes desarrollan rash con prurito intenso, para ellos la administración concomitante de antihistamínicos es benéfica.

El tratamiento con aldesleu­kina produce elevación transitoria de las transaminasas hepáticas, bilirrubina, urea y creatinina séricas, por lo que los pacientes con disfunción renal y/o hepática deben ser vigilados estrechamente. El metabolismo y/o excreción hepática o renal de otras drogas empleadas concomitantemente puede alterarse con la administración de IL-2. Otros fármacos indispensables para el paciente, con conocido potencial de hepato y nefrotoxicidad, deberán emplearse con sumo cuidado.

Los pacientes pueden experimentar cambios en su estado mental incluyendo irritabilidad, confusión o depresión durante el tratamiento. Aunque por lo común son reversibles al descontinuar la administración de aldesleukina, estos cambios del estado mental pueden prolongarse por algunos días. PROLEU­KIN® puede alterar la respuesta del paciente a los psicotrópicos.

En casos de letargia o somnolencia severas deberá descontinuarse el tratamiento con IL-2, ya que de no hacerlo existe el riesgo de llegar al coma.

PROLEUKIN® puede exacerbar los síntomas de la enfermedad en pacientes con metástasis a SNC no identificadas o no tratadas. Es imprescindible la valoración del SNC en todos los pacientes, estableciendo una terapia adecuada para las metástasis en esta localización antes de iniciar la administración de PROLEUKIN®.

Cualquier infección bacteriana debe ser tratada y resuelta antes de iniciar terapia con PROLEU­KIN®, ya que la toxicidad producida por éste pudiera verse aumentada por la infección concurrente. El tratamiento con aldesleukina puede asociarse a una mayor incidencia y/o severidad de las infecciones bacterianas, incluyendo septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, neumonía e infección en el sitio del catéter.

Además del examen clínico y pruebas de laboratorio específicas de las diversas patologías susceptibles de tratamiento con PROLEUKIN®, es indispensable realizar antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, los siguientes exámenes: biometría hemática ­(fórmula blanca y plaquetas), química sanguínea incluyendo electrólitos, pruebas de funcionamiento hepático y renal, radiografía de tórax.

La evaluación pretratamiento debe incluir: Anam­nesis, examen físico, valoración hematológica, ECG basal (+ prueba de esfuerzo si está indicada), grado de validez funcional (ECOG/Karnofsky), signos vitales, evaluación objetiva para enfermedad vascular coronaria y en pacientes con antecedentes de tabaquismo o enfermedad respiratoria crónica, se recomiendan pruebas de función pulmonar con gases en sangre arterial.

Manejo de los efectos secundarios: El tratamiento del síndrome de fuga capilar (SFC) se inicia con el manejo cuidadoso de los líquidos y del estado de perfusión orgánica.

Se vigilará la presión sanguínea y el pulso, así como la función de los principales órganos, incluyendo el estado mental y la diuresis. La hipovolemia se evalúa mediante cateterización y monitoreo de la presión venosa central.

El adecuado manejo de la presión y de los líquidos es esencial para mantener la perfusión orgánica y la presión sanguínea. Consecuentemente, debe tenerse extrema precaución en pacientes con requerimientos de grandes volúmenes de líquidos (por ejemplo, pacientes con hipercalcemia). Los pacientes con hipovolemia se manejan con la administración de líquidos coloides o cristaloides I.V. La corrección de la hipovolemia puede requerir volúmenes importantes de líquidos I.V., pero es necesario tomar precauciones ya que, la administración irrestricta de líquidos puede exacerbar los problemas asociados con la formación de edema o derrames.

Con la acumulación de líquido en el espacio extravascular, el edema es común y algunos pacientes pueden desarrollar ascitis o derrame pleural. El manejo de estas toxicidades requiere de un cuidadoso equilibrio de los líquidos, de tal manera que ninguna de las complicaciones de la hipovolemia (por ejemplo, trastornos en la perfusión orgánica) o de la acumulación de líquidos (por ejemplo, edema pulmonar) exceda la tolerancia del paciente. La administración temprana de dopamina (1 a 5 mcg/kg/min) a pacientes que manifiestan un síndrome de fuga capilar antes de que aparezca la hipotensión, puede ayudar a mantener la perfusión, particularmente en el riñón y por lo tanto, a preservar la diuresis. El monitoreo cuidadoso del peso corporal y la diuresis es requisito inelu­dible.

Si la perfusión orgánica y la presión sanguínea no se sostienen mediante la terapia con dopamina a la dosis antes mencionada, se sugiere incrementar la dosis de 6 a
10 mcg/kg/min, o bien agregar a una dosis baja de ­dopa-mina una de clorhidrato de fenilefrina (1 a 5
?mcg/kg/min). El uso prolongado de presores, solos o en combinación a dosis relativamente altas, puede asociarse con alteraciones del ­ritmo car­diaco.

La falla en el mantenimiento de la perfusión pulmonar demostrada por alteraciones del status mental, reducción en la diuresis, descenso de la presión sistólica por debajo de 90 mm de Hg o aparición de arritmia cardiaca, debe conducir a la administración de dosis subsecuentes de dopamina hasta la recuperación de la perfusión orgánica, observándose el retorno de la presión sistólica a cifras por arriba de 90 mm de Hg.

Después de suspender la terapia con PROLEUKIN®, la reversión del SFC ocurre pronto. Habitualmente dentro de las primeras cinco horas, la pre­sión arterial se eleva, la perfusión orgánica se restablece y el líquido y proteínas extravasados comienzan a reabsorberse.

Si el aumento de peso o la formación de edema han sido excesivos, particularmente si se asocia a una insuficiencia respiratoria por congestión pulmonar, el uso de diuréticos una vez que la presión arterial se ha normalizado, ha mostrado ser útil para una rápida recuperación. La anemia, trombocitopenia o ambas, pueden ser recuperadas mediante la transfusión de paquete globular de eritrocitos. Se han hecho transfusiones de plaquetas para resolver la trombocitopenia absoluta y reducir el riesgo de sangrado GI.

En caso de trastornos de la función tiroidea después del tratamiento con PROLEU­KIN®, sólo un pequeño número de estos pacientes requiere terapia de sustitución. Este trastorno puede ser una manifestación de autoin­munidad.

PROLEUKIN® puede exacerbar cualquier enfermedad autoinmune preexistente. No todos los pacientes que desarrollan fenómenos de autoinmunidad asociados a interleucina-2 tienen una historia de enfermedad inmune preexistente; el conocimiento y monitoreo cuidadoso de alteraciones tiroideas u otros fenómenos autoinmunes potenciales son recomendables. Se han reportado exacerbaciones de cuadros preexistentes de esclerodermia, tiroiditis, artritis inflamatoria, diabetes me­llitus, glomerulonefritis, colecistitis, vasculitis cerebral, síndrome de Stevens-Johnson y pénfigo buloso.

Efectos adversos tardíos a medios de contraste iodados: La revisión de la literatura reveló que el 12.6% de 501 pacientes tratados con diversos regímenes conteniendo interleucina-2, que posteriormente fueron expuestos a un medio de contraste radiográfico yodado, presentaron reacciones adversas agudas y atípicas. La aparición de los síntomas habitualmente ocurrió entre 1 y 4 horas después de la administración del medio de contraste yodado. Dichas reacciones incluyeron fiebre, escalofrío, náusea, vómito, prurito, rash, disnea, hipotensión, edema y oliguria. Algunos estudios clínicos han reportado que tales reacciones se asemejan a los efectos inmediatos causados por la administración de interleucina-2; sin embargo, la causa de las reacciones por sustancias yodadas después de la terapia con interleucina-2 es desconocida. La mayo­ría de las reacciones adversas secundarias a la aplicación de un medio de contraste yodado han sido reportadas dentro de las primeras 4 semanas después de la última dosis de interleucina-2. Pero también están reportados eventos similares varios meses después de finalizado el tratamiento.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

PROLEU­KIN® no debe administrarse a personas en edad fértil, independientemente de su sexo, si no están sometidas a un régimen contraceptivo seguro.

La seguridad del empleo de este producto en mujeres embarazadas no está comprobada.

Los estudios experimentales realizados en animales no han sido suficientes para valorar la seguridad en relación con la reproducción humana, la embriogé­ne­sis, el curso de la gestación y el desarrollo peri y posnatal. Por lo tanto, debe evitarse el uso de aldesleukina durante el embarazo a menos que el beneficio justifique el riesgo.

No se tiene información de aldesleukina durante la lactación ni tampoco de su presencia en la leche materna, por lo tanto, PROLEUKIN® no debe ser adminis­trado durante este periodo; en caso necesario sustituir la leche materna por una fórmula apropiada.



REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

La frecuencia y severidad de las reacciones adversas de PROLEUKIN® han mostrado, generalmente, ser dependientes de la dosis, de la modalidad de aplicación y del esquema de tratamiento; evaluando a 525 pacientes con cáncer renal metastásico y melanoma avanzado, tratados con interleucina-2 rh como agente único, se observaron 17 decesos (3.2%) relacionados con la droga. Las diversas reacciones adversas descritas se evidenciaron en más de 10% de los pacientes incluidos en los estudios clínicos, manifestándose con grado de toxicidad variable.

La mayoría de las reacciones secundarias son generalmente autolimitadas, aunque no invariablemente y desaparecen entre 2 a 3 días después de descontinuar el medicamento.

En la siguiente tabla aparece la toxicidad reportada con PROLEUKIN® y la frecuencia de los efectos secundarios descritos se ha codificado de la siguiente manera:

F = frecuente.

O = ocasional.

R = rara vez reportada.


Sistema cardiovascular               %


F Hipotensión arterial de leve a severa.  71

F Taquicardia.                              23

F Vasodilatación.                          13

F Taquicardia supraventriculular.    12

O Arritmia de leve a severa.            10

R Alteración cardiovascular: cambios asintomáticos
   en el ECG, fluctuaciones en la presión sanguínea,
   falla cardiaca congestiva.            11

Riñones

F Oliguria de leve a severa con urea y creatinina
   plasmáti­cas elevadas.                63

Tracto respiratorio

F Disnea de leve a severa.             43

O Tos, edema pulmonar de leve a severo.          24

R Síndrome de dificultad respiratoria del adulto,
   cianosis de leve a moderada, hipoxia, infección
   en vías respira­torias.                  11

Hígado

F Hiperbilirrubinemia de leve a severa, elevación
   en grado leve a severo de las transaminasas
   hepáticas y de la fosfatasa alcalina.   40

Tracto gastrointestinal

F Náusea de leve a severa con o sin vómito, diarrea
   de leve a severa, anorexia de leve a severa.    35

R Disfagia, hemorragia rectal, constipación, dispepsia,
   gastritis.

Sistema nervioso

O Agitación/ansiedad de moderada a severa,
   confusión/vértigo de leve a severo, somnolencia
   de leve a severa, trastornos motores centrales o
   periféricos de leves a severos.     20

R Parestesias, síncope, depresión, alucinaciones,
   parálisis, convulsiones, alteraciones del habla.

Piel y mucosas

F Eritema y rash cutáneo de leves a moderados.           28

O Conjuntivitis, mucositis, prurito y exfoliación de
   la piel de leves a severas.

R Alopecia, congestión nasal.

Toxicidad hematológica

F Anemia de leve a severa. Nota: durante el
   tratamiento la mayoría de los pacientes
   presentaron linfocitopenia y eosinofilia, con
   una linfocitosis de rebote entre las 24-48 horas
   siguientes al tratamiento. Estos no son considerados
   como efectos secundarios, pudiendo estar
   relacionados con el mecanismo de actividad
   antitu­moral de PROLEU­KIN®.     33

O Trombocitopenia y leucopenia de leves a severas,
   alteraciones moderadas de la coagulación.     16

R Epistaxis.

Otros efectos secundarios

F Leve a moderado aumento de peso con edema,
   fiebre con o sin escalofríos de leve a severa,
   malestar y fatiga de leves a severas.  26

O Dolor de moderado a severo, cefalea de leve a
   severa.                                      12

R Artralgia de moderada a severa, mialgia, ascitis.

Trastornos metabólicos y nutricionales

F Edema periférico, aumento de peso, acidosis,
   hipomagnesemia, hipocalcemia. 16


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

PROLEUKIN® puede afectar la función nerviosa central. Por lo tanto, pueden desarrollarse interacciones con la administración concomitante de drogas con acción en SNC (por ejemplo narcóticos, analgésicos, antieméti­cos, sedantes, tranquilizantes, psicotrópicos).

La administración concurrente de medicamentos nefrotóxicos, mielotóxicos, cardiotóxicos o hepato­tó­xicos pueden incrementar la toxicidad de PROLEUKIN® en esos órganos. Los glucocorticoides administrados concomitantemente pueden disminuir la actividad de PROLEUKIN®; sin embargo, los pacientes que desarrollan toxicidad ­grave que amenace su vida deben ser tratados con dexametasona hasta que la toxicidad se revierta a niveles aceptables.

Los medicamentos antihipertensivos como beta­bloqueadores, podrían aumentar la severidad de la hipotensión observada con interleucina-2 rh.

Reacciones de hipersensibilidad han sido reportadas en pacientes que reciben regímenes de combinación con dosis altas secuenciales de interleucina-2 rh y agentes antineoplá­si­cos, especialmente, dacarbazina, cisplatino, tamoxifeno e interferón-alfa.

Estas reacciones han consistido en: eritema, prurito e hipo­tensión y se presentan dentro del tiempo de aplicación de la quimioterapia. Estos eventos requieren manejo médico en algunos pacientes. Daño miocár­dico, incluyendo infarto al miocardio, miocarditis, hipocinesia ven­tricular y rabdomiólisis severa, parecen presentarse con mayor frecuencia en pacientes que reciben conjuntamente PROLEUKIN® e interferón-alfa. La exacerbación o la presentación inicial de un número de enfermedades autoinmunes e inflamatorias ha sido obser­vado, después de la administración concurrente de interferón-alfa y aldesleukina, incluyendo glomerulonefritis IG A, miastenia gravis oculobulbar, artritis inflamatoria, tiroiditis, pénfigo buloso y síndrome de Stevens-Johnson.

Durante el tratamiento con IL-2 rh debe evitarse la inges­tión de bebidas alcohólicas, ya que el alcohol puede inducir alteraciones hepáticas que pueden hacer más severa la toxicidad propia de la interleucina-2 rh.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Se han reportado en forma aislada hipotiroidismo, hiperglucemia, hipocalcemia e hipercaliemia. Debido a los efectos tóxicos de la interleucina-2 es posible encontrar valores elevados de transaminasas hepáticas, bilirrubina, urea y creatinina séricas.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

No se han realizado estudios en animales ni en humanos para valorar el potencial carcinogénico o mutagénico de PROLEUKIN®, por lo tanto, su empleo durante el embarazo está
contraindicado. Tampoco se cuenta con estudios que valoren el efecto de PROLEUKIN® sobre la fertilidad humana. Es recomendable no administrar esta droga a personas fértiles en ambos sexos que no se encuentren protegidas por un método anticonceptivo. Se desconoce si esta droga puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar su capacidad repro­ductiva.

En vista de lo cual, PROLEU­KIN® está contraindicado durante el periodo de gestación, a menos que el especialista responsable basado en la relación riesgo/beneficio decida usarlo. En este caso deberá informarse a los padres del riesgo potencial.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Antes de iniciar un tratamiento con PROLEUKIN® es necesario realizar en todos los pacientes, algunos exámenes y verificar que todos los parámetros evaluados se encuentren normales. Estas mismas pruebas deberán repetirse periódicamente antes de iniciar un nuevo ciclo de bioquimioterapia. Se sugiere revisar cuidadosamente y estar familiarizado con las contraindicaciones, reacciones secundarias, advertencias y precauciones del pro­ducto.

•  Grado de validez funcional (ECOG) < 1.

•  Pruebas hematológicas estándar, incluye biometría hemáti­ca completa, cuenta leucocitaria y plaquetas.

•  Química sanguínea, incluye electrólitos y pruebas de la función renal y hepática.

•  Rx de tórax.

•  Pruebas de función pulmonar basal y gases arteriales; pruebas de las funciones: cardiaca, hepática y renal.

La vigilancia diaria del paciente hospitalizado durante la terapia con PROLEUKIN® incluirá: registro de signos vitales (temperatura, pulso, presión sanguínea, frecuencia respiratoria) y peso corporal. Pacientes con signos o síntomas de dolor torácico, murmullos, galope, ritmo ­irregular o palpitaciones, tendrán que ser evaluados posteriormente mediante ECG y medición de CPC.

Si existe evidencia de isquemia cardiaca o falla ­cardiaca congestiva, se indicará o repetirá el estudio de estrés por talio.

Vía de administración: PROLEUKIN® (aldesleukina) puede administrarse tanto por vía intravenosa en infusión de 15 minutos o en infusión continua; para la administración I. V. es conveniente la hospitalización del paciente en un centro con unidad de cuidados intensivos. PROLEUKIN® se puede administrar también, en pacientes ambulatorios usando la vía subcutánea, siempre y cuando el paciente sea instruido adecuadamente sobre la preparación del medicamento y la técnica de aplicación.

El esquema de tratamiento debe ser seleccionado cuidadosamente y la toxicidad esperada no deberá poner en riesgo la vida del enfermo.

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO:
Melanoma metastásico-M.D. Anderson; S. Legha y cols.
BioterapiaVía de admón.DosisDuraciónFrecuencia
Interferón alfa 2aS.C.5 x 106 U.I./m²/díapor 5 días*repetir cada 21 días
Proleukin®I.V. continua9 x 106 U.I./m²/díapor 4 díasrepetir cada 21 días
Quimioterapia
CisplatinoI.V.20 mg/m²/díapor 4 díasrepetir cada 21 días
VinblastinaI.V.1.6 mg/m²/díapor 4 díasrepetir cada 21 días
DTICI.V.800 mg/m²/díapor 1 díarepetir cada 21 días
* El interferón alfa 2a se continuó administrando en días alternos entre los días 8 a 15 de cada ciclo.
Development and Results of Biochemotherapy in Metastatic Melanoma, The University of Texas M.D. 
Anderson Cancer Center Experience. S. Legha et al. The Cancer Journal. Vol. 3. 
Supplement 1, 1997, pp s9-s15.
Melanoma metastásico-Hosp. Salpêtrière; D. Khayat y cols.
(protocolo P12-tam)
BioterapiaVía de admón.DosisDía de admón.Frecuencia
Interferón alfa 2aS.C.9 x 106 U.I./m²/día3 por semanacontinuo
PROLEUKIN®I.V. continua18 x 106 U.I./m²/díadías 3-6 y 17-21por dos ciclos
Quimioterapia
CisplatinoI.V.100 mg/m²/díadía 0cada 28 días x 2
+/- Tamoxifenooral160 mg/díadías -5, +5 y 28
Salpêtrière Hospital Experience with Biochemotherapy in Metastatic Melanoma, E. C. Antonine et al.
Dept. Medical Oncology, Hôpital Salpêtrière, Paris; The Cancer Journal. Vol. 3. 
Supplement 1, 1997, pp. s16-s21
Melanoma metastásico-Universidad de Washington Thompson J. et al.
BioterapiaVía de admón.DosisDía de admón.Frecuencia 
Interferón alfa 2aS.C.3 x 106 U.I./m²/díadía 3dos ciclos +
Interferón alfa 2aS.C.5 x 106 U.I./m²/díadías 5,7 y 9mantenimiento*
PROLEUKIN®S.C.3 x 106 U.I./m²/díadías 3 al 9por dos ciclos
Quimioterapia     
CisplatinoI.V.75 mg/m²/díadía 1cada 21 ó 28 días
CarmustinaI.V.150 mg/m²/díadía 1cada 6-8 semanas
DTICI.V.660 mg/m²/díadía 1cada 21 ó 28 días
Tamoxifenooral40 mg BIDdías -3 a -1por dos ciclos
Tamoxifenooral20 mg/díadías 1-21 ó 28

*  Los pacientes con respuesta completa o respuesta parcial estable por un mínimo de 4 semanas ingresan al programa de mantenimien­to con interferón alfa 2a, 5 millones de U.I./m2 tres veces por semana por un año.

  Updated Analysis of an Outpatient Chemoimmunotherapy Regimen for treating Metastatic Melanoma, J. A. Thompson et al.

  University of Washington School of Medicine, Seattle. The Cancer Journal. Vol. 3. Supplement 1, 1997, pp s29-s34.

Carcinoma renal metastásico-Multicéntrico R. I. Fischer et al.
BioterapiaVía de admón.DosisDía de admón.Frecuencia
PROLEUKIN®I.V. 15 min.600 ó 720 x 10³ U.I./kgcada 8 h x 14dos ciclos-valorar
dosis, repetir
después de 5 a 9
días de descanso

  High Dose Aldesleukin in Renal Cell Carcinoma: Long Term Survival Update. R. I. Fischer et al. Loyola University Medical Center. The Cancer Journal. Vol. 3. Supplement 1, 1997, pp s70-s72.

Carcinoma renal metastásico-The Cytokine Working Group
BioterapiaVía de admón.DosisDía de admón.Frecuencia
PROLEUKIN®S.C.10 x 106 U.I./m²/b.i.ddía 1semanas 1 y 4
Interferón alfaS.C.6 x 106 U.I./m²días 3-5
PROLEUKIN®S.C.5 x 106 U.I./m²días 1-3-5semanas 2 y 3
Interferón alfaS.C.6 x 106 U.I./m²días 1-3-5
5 FUI.V.750 mg/m²día 1semanas 5 y 8
Interferón alfaS.C.9 x 106 U.I./m²días 1-3-5

Interleukin-2-Based Therapy for Metastatic Renal Cell Cancer: The Cytokine Working Group. J. Dutcher et al.

  The Cancer Journal. Vol. 3. Supplement 1, 1997, pp s73-s78.

Carcinoma renal metastásico-National Cancer Institute, USA, J. Yang et al.
BioterapiaVía de admón.DosisDía de admón.Frecuencia
PROLEUKIN®I.V.720 x 10³ U.I./kg/c 8 hx 15 dosisd=1-5 y 15-19*
PROLEUKIN®S.C.250 x 10³ U.I./kg/díadiario por 5 díassemana 1
125 x 10³ U.I./kg/díadiario por 5 díassemanas 2 - 6

*           El segundo ciclo inicia entre 7 a 10 días después de haber terminado el primero.

  An Ongoing Prospective Randomized Comparison of interleukin- 2 regimens for the Treatment of Metastatic Renal Cell Cancer J. Yang, S. Rosenberg N.C.I. Bethesda MA. The Cancer Journal. Vol. 3. Supplement 1, 1997, pp s79- s84.

Carcinoma renal metastásico-German Cooperative Renal Carcinoma
Immunotherapy Group, Atzpodien et al.
BioterapiaVía de admón.DosisDía de admón.Frecuencia
PROLEUKIN®S.C.20 x 106 U.I./m²3 x semanasemanas 1 y 4
5 x 106 U.I./m²3 x semanasemanas 2 y 3
Interferón alfa 2aS.C.6 x 106 U.I./m²1 x semanasemanas 1 y 4
6 x 106 U.I./m²3 x semanasemanas 2 y 3
9 x 106 U.I./m²3 x semanasemanas 5, 6, 7 y 8
5 FUI.V.750 mg/m²1 x semanasemanas 5, 6, 7 y 8

13 cis Retinoic acid. IFN alfa 2, IL-2 and chemotherapy in Advanced renal cell carcinoma, results of a prospectively randomized trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Immunotherapy Group (DGCIN) Atzpodien J. et al. Proc.Am. Soc. Clin. Oncol 1999; 18:448a.

Prevención de recaída en leucemia aguda mieloblástica
Children’s Cancer Group, E. Sievers et al.
BioterapiaVía de admón.DosisDía de admón.
PROLEUKIN®Inf. I.V. 24 hrs8 x 106 U.I./m²/díax 4 días
4-8 x 106 U.I./m²/díadescanso de 4 días x 10 días

  Children’s Cancer Group Trials of Interleukin- 2 Therapy to prevent relapse of A M L. E. Sievers, B. Lange. P. Sondel. M. Krailo, J. Gan. T. Tjoa, W. Liu-Mares, S. Feig. The Cancer Journal. Vol. 6. Supplement 1, 2000, pp s39-s44.

Postrasplante de médula ósea
University of Washington, A. Fefer et al.
BioterapiaVía de admón.DosisDía de admón.Frecuencia
PROLEUKIN®Inf. I.V. 24 hrs9 x 106 U.I./m²/día1 a 4
inicia 33-56 díasdescanso5 a 8no reportada
postrasplanteS.C1.6 x 106 U.I./m²/día9 a 18

  Interleukin-2 Therapy after Bone Marrow or Stemm Cell Transplantation for hematological malignancies; A. Fefer et al. Univesity of Washington. The Journal of Cancer. Vol. 3. Supplement 1, 1997, pp s48-s53.

Infección por VIH-1.
N. Institute of Allergy and infectious Diseases, Davey R.
HAART + BioterapiaVía de admón.DosisDía de admón.Frecuencia
PROLEUKIN®S.C.7.5 x 106 U.I./25 días seguidoscada 8 semanas por
veces al día64-84 semanas

Immunologic and virologic effects of subcutaneous Interleukin-2 in combination with antiretroviral therapy: A randomized controlled trial; R. Davey et al. JAMA 2000, Jul. 12;284(2):183-9.

Modificación de la dosis:

Sobre la base de la toxicidad individual observada en cada paciente se tomará la decisión de mantener, posponer o suspender el ­tratamiento con la dosis individualmente seleccionada.

De ninguna manera es recomendable reducir la dosis y continuar con la terapia ante la presencia de toxicidad im­portante.

La decisión de posponer, mantener o suspender el tratamiento con PROLEU­KIN® debe hacerse después de una evaluación global del paciente.

El tratamiento con PROLEUKIN® debe desconti­nuar­se permanentemente si la toxicidad señalada en el siguiente cuadro es observada:

Sistema orgánicoTipo de toxicidad
CardiovascularProlongada taquicardia ventricular sostenida (³ 5 latidos).
Trastornos del ritmo cardiaco no controlado o sin respuesta al manejo.
Dolor precordial recurrente con cambios en el ECG, angina
documentada o infarto al miocardio.
Taponamiento cardiaco.
PulmonarIntubación requerida por > 72 horas.
RenalDisfunción renal que requiere diálisis por > 72 horas.
Sistema nervioso centralComa o psicosis tóxica con duración de > 48 horas.
Convulsiones repetidas o de difícil control.
GastrointestinalIsquemia, perforación o sangrado GI que requiere cirugía.

El tratamiento con PROLEUKIN® puede detenerse y reini­ciarse de acuerdo a lo siguiente:

Sistema cardiovascular:

La dosis debe posponerse ante:

•  Fibrilación atrial, taquicardia supraventricular o ­bradicardia recurrente o persistente que requiera ­tratamiento.

•  T/A sistólica > 90 mm Hg con incremento que requiera vasopresores.

•  Cualquier cambio ECG sugerente de infarto al miocardio o isquemia con o sin dolor precordial; sospecha de isquemia cardiaca.

Pueden darse dosis subsecuentes si:

•  El paciente está asintomático con recuperación completa del ritmo sinusal normal.

•  La T/A sistólica es ³ 90 mm Hg y estable mejorando el requerimiento de presores.

•  El paciente está asintomático, el infarto del miocardio y la miocarditis han sido excluidos; si la sospecha clínica de angina es baja; no existe evidencia de hipocinesia ventricular.

Sistema pulmonar:

Debe posponerse ante:

•  Saturación de O2 < 94% en tienda de oxígeno o < 90% con administración de 2 litros de O2.

Pueden darse dosis subsecuentes:

•  Saturación de O2 > 94% en tienda de oxígeno o > 90% con administración de 2 litros de O2.

Sistema nervioso central:

Debe posponerse ante:

•  Cambios en el estado mental, incluyendo confusión o agitación moderadas.

Pueden darse dosis subsecuentes:

•  Cambios del estado mental completamente ­resueltos.

Sistémico:

Debe posponerse ante:

•  Síndrome séptico, el paciente esta clínicamente ines­table.

Pueden darse dosis subsecuentes:

•  Síndrome séptico resuelto, paciente clínicamente estable, infección bajo tratamiento.

Renal:

Debe posponerse ante:

•  Creatinina sérica > 4.5 mg/dl o ³ 4 mg/dl en presencia de sobrecarga severa de volumen, acidosis o hiperca­liemia.

•  Oliguria persistente, emisión de orina de < 10 ml/hora para 16 a 24 horas con elevación de la creatinina sérica.

Pueden darse dosis subsecuentes:

•  Creatinina sérica < 4 mg/dl con líquidos y electrólitos estables.

•  Emisión de orina > 10 ml/hora con disminución
de creatinina sérica > 1.5 mg/dl, o normalización de la creatinina sérica.

Hepático:

Debe posponerse ante:

•  Signos de falla hepática, incluyendo encefalopatía, ascitis progresiva, dolor hepático, hipoglucemia.

Pueden darse dosis subsecuentes si:

•  Todos los signos de falla hepática han desaparecido. Descontinuar cualquier otra administración para ese ciclo. Un nuevo ciclo de tratamiento, si la valoración global lo permite, deberá iniciarse no menos de 7 semanas después de haber cesado los eventos adversos y haber egresado del hospital.

Gastrointestinal:

Debe posponerse ante:

•  Guayacol en heces, repetidamente > 3-4+.

Pueden darse dosis subsecuentes si:

•  El guayacol en heces es negativo.

Piel:

Debe suspenderse:

•  Dermatitis bulosa o marcado empeoramiento de cualquier alteración dérmica preexistente (evitar terapia tópica con esteroides).

Pueden darse dosis subsecuentes:

•  Resolución de todos los signos de dermatitis bu­losa.

Instrucciones para la reconstitución y dilución de PROLEUKIN®: Los procedimientos para la recons­ti­tución y dilución diferentes a los recomendados pueden alterar la distribución y/o farmacología de PROLEUKIN®, por lo que deben evitarse.

1.         PROLEUKIN® se presenta en forma de polvo liofilizado, libre de conservadores; una vez hecha la reconstitución con 1.2 ml de agua estéril para inyección, cada frasco contiene 22 millones de U.I. (1.3 mg) de PROLEUKIN®. La solución resultante puede ser un líquido claro o ligeramente amarillo.

2.         Durante su reconstitución, el agua estéril en la jeringa debe dirigirse directamente sobre la pared del frasco, no directamente sobre el polvo liofilizado, pro­du­cien­do un suave torbellino pero evitando el exceso de es­puma. Una vez inyectada el agua estéril dentro del frasco ámpula, frótelo suavemente entre sus manos sin agitarlo hasta que el contenido se disuelva y la solución resultante sea clara. Debe evitarse su reconstitución o dilución con agua bacteriostática inyectable o solución de cloruro de sodio, dado que aumenta su agregación.

   PROLEUKIN® no debe mezclarse con otras drogas para su administración.

3.         Dilución de la solución de PROLEUKIN® para infusión I.V. en 15 minutos. Una vez reconstituido el polvo liofilizado en agua estéril inyectable debe ser diluida aséptica­mente en 50 ml de solución dextrosa al 5%, y aplicar mediante infusión I.V. en un lapso de 15 minutos. No obstante se han usado tanto frascos de vidrio como bolsas de plástico (PVC) como reci­pientes para la infusión, en pruebas clínicas con resultados comparables, el uso de bolsas de PVC es más recomendable, ya que dichos estudios sugieren que la bolsa plástica facilita una distribución más consistente de la ­droga. No deben usarse filtros en la línea de infu­sión para la administración de PROLEUKIN®.

3a.     Dilución de la solución de PROLEUKIN® para infusión continua I.V. Una vez reconstituido el polvo liofilizado en agua estéril inyectable debe ser diluida aséptica­mente en 250 a 500 ml de solución dextrosa al 5%, a la que se agrega previamente 0.1% de albúmina humana para proteger a la IL-2 contra la pérdida de su bioactividad. Una vez mezclada la albúmina humana y la dextrosa al 5% se diluirá en la mezcla la solución de PROLEU­KIN®. Aplicar mediante infusión I.V. en 24 horas.

3b.     Para la administración subcutánea en pacientes ambula­torios, el liofilizado contenido en el frasco
de PROLEU­KIN® debe ser reconstituido con 1.2 ml
de agua estéril inyectable para obtener 22 ­millones de U.I. de interleucina-2. La dosis requerida se tomará directamente del frasco mediante una
je­ringa (jeringa para insulina) y se aplicará subcu­táneamente siguiendo las instrucciones del mé­di­co especialista. La solución reconstituida remanente debe mantenerse en refrigeración hasta la siguiente aplicación. La solución reconstituida
deberá mantenerse en refrigeración (2-8°C), no congelar.

4.         PROLEUKIN® debe administrarse no más allá de 72 ho­ras luego de haberse reconstituido. Antes de administrar una nueva dosis de un frasco ya reconstituido, conser­vado en refrigeración, espere a que la solución alcance la temperatura ambiente. En caso de solu­-
ción sobrante dentro del frasco que haya sido prepa­rada 72 horas antes, ésta no deberá dese­charse dentro del mismo frasco, colocando una etiqueta auto­adherible con la leyenda residuo tóxico, no romper.

 


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Los ­efectos secundarios ocasionados por la interleucina-2 son ­dosis-dependientes. Por lo tanto, se debe esperar que los efectos secundarios más frecuentes se manifiesten de manera exagerada. En caso de sobredosis, el paciente debe ser trasladado a la unidad de cuidados intensivos para el monitoreo y tratamiento de las reacciones adversas (véase manejo de los efectos secundarios, Inciso 7). No existe antídoto específico para la interleucina-2.


PRESENTACIONES
PROLEUKIN® se presenta en caja con 1 y 10 frascos ámpula con polvo liofilizado y contiene 18 millones de U.I. de aldesleukina por ml; una vez reconstituido el producto con 1.2 ml de agua inyectable, la solución reconstituida contendrá 22 x 106 U.I. de interleucina-2 recombinante humana.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

PROLEUKIN® debe almacenarse en refrigeración entre 2 a 8°C, no congelar. La solución reconstituida y la solución diluida de PROLEUKIN® para infusión I.V. se mantiene estable por 24 horas en refrigeración. Sin embargo, como este producto no contiene conservadores, una vez reconstituido y hecha la dilución, la solución debe almacenarse en refrigerador.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Dosis: la que el médico señale. No se deje al
alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas
en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo y
la lactancia. Su venta requiere receta médica.

Hecho en USA por:

Chiron Corporation

Para:

Chiron, B.V. Holanda

Acondicionado y distribuido en México por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 279M96, SSA IV

BEAR-302846/RM2002


ADVERTENCIAS

PROLEUKIN® no debe administrarse si el enfermo presenta cualquiera de las siguientes condiciones:

•  Infección activa que requiere antibioticoterapia.

•  Pacientes que tienen contraindicado el uso de dopamina u otros agentes vasopresores.

•  Pacientes con pO2 < 60 mm Hg estando en reposo.

•  Disfunción orgánica grave.

•  Metástasis en SNC o convulsiones, excepto pacientes con respuesta completa al tratamiento de las metástasis cerebrales (TC negativas; neurológicamente estables).

No son candidatos a recibir bioterapia con PROLEUKIN® los enfermos con las siguientes características:

•  Pacientes con cuenta leucocitaria < 4,000/mm3, plaquetas < 100,000/mm3, hematócrito < 30%.

•  Pacientes con bilirrubina y creatinina séricas fuera del rango normal.

•  Pacientes en tratamiento permanente con corticoste­­roides.

•  Pacientes con enfermedad autoinmune ­preexistente.

•  Pacientes con cáncer renal metastásico con factores pronósticos de riesgo elevado.

El tratamiento con PROLEUKIN® deberá suspenderse en aquellos pacientes que hayan experimentado cualquiera de las siguientes toxicidades con esta misma droga, durante los ciclos iniciales de tratamiento:

•  Prolongada taquicardia ventricular (³ 5 latidos).

•  Arritmia cardiaca no controlada o sin respuesta a su manejo.

•  Dolor torácico con cambios en el ECG, compatible con angina o infarto del miocardio.

•  Taponamiento cardiaco.

•  Intubación por > de 72 horas.

•  Coma o psicosis tóxica con duración de > 48 horas.

•  Convulsiones de difícil control.

•  Isquemia/perforación del intestino.

•  Sangrado gastrointestinal que requirió tratamiento quirúrgico.



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