Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.

Definición de Medicinas, Substancias Activas, Presentación e Indicaciones


COL-ALPHAR


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ALPHARMA , S.A. DE C.V., LABORATORIOS
Ventas: 
Calle Renato Leduc Núm. 363, Col. Torrielo Guerra, 14050, México, D.F.
Tels: 9171-5600 ext. 312 y 370. OTC: Ext. 318 - Lada sin costo: 01800-112-7346
Fax: 9171-5600 ext. 354



COL-ALPHAR 

Tabletas

PRAVASTATINA

DESCRIPCION:
COL-ALPHAR. Hipocolesterolemico. Tabletas. ALPHARMA


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

 

Cada tableta contiene:

Pravastatina sódica  10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Hipocolesterolemiante.

La terapia con COL-ALPHAR* debe ser considerada como parte de la intervención sobre múltiples factores de riesgo en aquellos individuos en riesgo elevado para desarrollar enfermedad vascular arterosclerótica debido a hipercolesterolemia.

COL-ALPHAR* debe ser administrada junto con una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol cuando la respuesta a la dieta sola y a otras medidas no farmacológicas ha sido inadecuada (véase Pautas a continuación).

Prevención de enfermedad coronaria: En pacientes hipercolesterolémicos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, COL-ALPHAR* está indicada para:

Reducir el riesgo de infarto del miocardio mortal y no mortal.

Reducir la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica.

Mejorar la sobrevivencia al reducir la mortalidad cardiovascular.

Enfermedad coronaria: En pacientes con historia de infarto del miocardio o angina inestable COL-ALPHAR* está indicado para reducir el riesgo en:

Mortalidad total.

Mortalidad por enfermedad coronaria.

Eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto del miocardio).

La necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica.

La necesidad de hospitalización.

Enfermedad cerebrovascular: En pacientes con historia de enfermedad coronaria (v.gr. infarto del miocardio o angina inestable) COL-ALPHAR* está indicado para:

Reducir el riesgo de infarto cerebral.

Reducir los ataques de isquemia transitoria.

Progresión de enfermedad arterosclerosa y eventos cardiovasculares: En pacientes hipercolesterolémicos con enfermedad cardiovascular arterosclerosa. COL-ALPHAR* está indicado para:

Retrasa la progresión de la arteriosclerosis.

Reducir la incidencia de eventos cardiovasculares.

Trasplante renal y cardiaco: En pacientes que reciben terapia inmunosupresora después de un trasplante.

COL-ALPHAR* está indicado para:

Mejorar la supervivencia en pacientes con trasplante cardiaco.

Reducir el riesgo de rechazo agudo en pacientes con trasplante renal.

Hipercolesterolemia: COL-ALPHAR* está indicado para:

Reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

En pacientes con triglicéridos (< 400 mg/dl/< 4.5 mmol/l), se puede calcular el C-LDL con la siguiente ecuación:

C-LDL = C- total-C-HDL-1/5 TG

Para niveles de TG> 400 mg/dl esta fórmula no es segura por lo que las concentraciones de C-LDL se deberán determinar por ultracentrifugación.

Deben practicarse determinaciones de líquidos periódicamente y se debe ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento.

En el reporte del panel de expertos del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP, 1983), los niveles de colesterol total y colesterol- HDL se clasifican como sigue:






Niveles de C-HDL, menores de 35 mg/dl (0.9 mmol/1) se consideran bajos y un nivel bajo de C-HDL constituye un factor de riesgo para desarrollar enfermedad coronaria.

Las pautas de tratamiento basadas en los niveles de C-LDL del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol se resumen a continuación:







Estudios clínicos y patológicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol (C-total), colesterol LDL (C-LDL), y de apolipoproteína B ( un complejo de transporte de la membrana para LDL), promueve la arteriosclerosis en humanos. Muy similarmente, los niveles bajos de colesterol HDL (C-HDL) y su complejo de transporte apolipoproteína A, están asociados con el desarrollo de arteriosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y la mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C- total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C, aunque frecuentemente asociadas con HDL disminuido, los triglicéridos elevados en plasma no ha sido establecido como factor de riesgo independientemente para una enfermedad coronaria. El efecto independiente de aumentar la HDL o disminuir los triglicéridos en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no ha sido determinado. Los efectos de la pravastatina en el Lp (a), fibrógeno y en otros ciertos marcadores bioquímicos de riesgo para la enfermedad coronaria son desconocidos. Aunque la pravastatina es relativamente más hidrofílico que otros inhibidores de la HMG-Co A reductasa, el efecto de hidrofilicidad relativo, si es que lo tiene, en cualquiera que sea la eficacia o la seguridad no ha sido establecido.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

 

Farmacología: Acciones de COL-ALPHAR* ejerce su efecto hipolipemiante mediante dos mecanismos; primero, como consecuencia de la inhibición reversible de la actividad de la HMG-CoA reductasa, generando reducciones moderadas de los depósitos de colesterol intracelular.

Esto da como resultado un aumento de los receptores de LDL en la superficie de las células e incremento en el catabolismo y depuración de LDL circulante mediados por receptores. Segundo la COL-ALPHAR* inhibe la producción de LDL al inhibir la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) precursoras de las LDL. Estudios en animales e in vitro han demostrado que COL-ALPHAR*, un inhibidor hidrofílico de la HMG-CoA reductasa, muestra selectividad tisular, ya que la actividad inhibitoria es más alta que aquellos tejidos con una síntesis de colesterol más elevada como el íleon y el hígado. A diferencia de otros inhibidores de la reductasa, COL-ALPHAR* tiene menos efecto sobre la síntesis de colesterol en otros tejidos.

Estudios clínicos y patológicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y apolipoproteína B (un complejo transportador de membrana para LDL) favorecen la arteriosclerosis en humanos. De igual manera, los niveles reducidos de colesterol HDL (C-HDL) y su complejo transportador, la apolipoproteína A, se asocian en el desarrollo de arteriosclerosis.

En estudios clínicos multicéntricos, con intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, donde disminuyeron simultáneamente el colesterol total y el C-LDL al mismo tiempo que se aumentó el C-HDL, se redujo la tasa de eventos cardiovasculares (infartos del miocardio fatales y no fatales) y se mejoró la sobrevida. En voluntarios sanos y en pacientes con hipercolesterolemia, el tratamiento con COL-ALPHAR* redujo el CT, C-LDL y la apolipoproteína B el C-VLDL y los TG, y produjo incrementos en el C-HDL y la apolipoproteína A.

Estudios clínicos: COL-ALPHAR* es altamente eficaz para reducir el CT, C-LDL y TG en pacientes con formas de hipercolesterolemia heterocigota familiar, familiar combinada, no familiar y dislipidemia mixta. La respuesta terapéutica se observa en la primera semana y la respuesta máxima por lo regular se obtiene a las 4 semanas. Esta respuesta se mantiene durante periodos prolongados de tratamiento.

Una dosis diaria única administrada en la noche (dosificación recomendada) es tan eficaz como la dosis total dividida dos veces al día. La administración diaria en la noche parece ser discretamente más eficaz que la administración por las mañanas, posiblemente porque el colesterol hepático se sintetiza principalmente en la noche. En estudios multicéntricos, doble ciegos, controlados con placebo, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, el tratamiento con COL-ALPHAR* a dosis diarias que variaron de 10 a 40 mg disminuyó en forma significativa y consistente el C-total, C-LDL y las relaciones CT/C-HDL y C-LDL/C-HDL, y de manera moderada el C-VLDL y los niveles plasmáticos de TG y se produjeron incrementos en el C-HDL. Ya sea que se haya administrado una o dos veces al día, se observó una clara relación dosis-respuesta (hipolipemiante) entre 1 a 2 semanas de haber iniciado el tratamiento.








Prevención de enfermedad coronaria: COL-AL­PHAR* es eficaz en reducir el riesgo de mortalidad
por enfermedad coronaria (infarto del miocardio fatal y muerte súbita) más infarto del miocardio no fatal y mejorar la sobrevida en pacientes con hipercolesterolemia sin infarto del miocardio previo. El estudio del Oeste de Escocia (WOS) fue un estudio doble ciego, controlado con placebo que incluyó 6,595 hombres (45-66 años) con hipercolesterolemia moderada a severa (C-LDL = 156-254 mg/dl [4-6.6 mmol/l]) sin infarto del miocardio previo. Los pacientes se trataron con cuidados estándar, incluyendo consejos dietéticos y COL-ALPHAR* 40 mg diarios (n = 3,302) o placebo (n = 3,293) con un seguimiento promedio de 4.8 años.

El estudio fue diseñado para evaluar el efecto de COL-ALPHAR* sobre la enfermedad coronaria fatal y no fatal.

COL-ALPHAR* redujo significativamente el riesgo de fallecimiento por enfermedad coronaria más infarto del miocardio no fatal en un 31% (p = 0.0001).

El efecto sobre esta incidencia de eventos fue evidente después de los seis meses de tratamiento. La reducción del riesgo con COL-ALPHAR* fue similar y significativa en todos los niveles de colesterol LDL basales y grupos de edad estudiados. Se observó una reducción significativa del 32% (p = 0.03) en la mortalidad cardiovascular total. También se observó una reducción en la mortalidad global del 24% (p = 0.039) en los pacientes tratados con COL-ALPHAR*.

No se observó estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en la mortalidad no cardiovascular, incluyendo la mortalidad por cáncer COL-ALPHAR* también disminuyó significativamente la necesidad de procedimientos de revascularización miocárdica (cirugía de revascularización con injerto o angioplastia coronaria) en 37% (p = 0.009) y angiografía coronaria en 31% (p = 0.007).

Enfermedad cardiovascular: COL-ALPHAR* reduce el riesgo en mortalidad total, mortalidad por enfermedad coronaria, eventos coronarios recurrentes (incluyendo infarto al miocardio), infarto cerebral y episodios de isquemia cerebral transitoria, procedimientos de revascularización miocárdica y hospitalización en
pacientes con historia de infarto al miocardio o angina inestable.

En el Estudio de Intervención a Largo Plazo con pravastatina en Enfermedad Isquémica (LIPID) se evaluó el efecto de pravastatina en 9014 hombres y mujeres con niveles de colesterol promedio a elevado (colesterol total basal = 155-271 mg/dl [4.0-7.0 mmol/l]; colesterol total promedio = 219 mg/dl (5.66 mmol/l), quienes habían experimentado un infarto del miocardio o habían sido hospitalizados por angina inestable entre los 3-36 meses precedentes. Se incluyeron pacientes con un amplio margen de niveles de triglicéridos basales (£ 443 mg/dl [5.0 mmol/l]) y el reclutamiento no estuvo registrado por los niveles basales de C-HDL. En la visita basal el 82% de los pacientes recibían ácido acetilsalicílico y el 76% tratamiento antihipertensivo. Los pacientes tuvieron un seguimiento promedio de 5.6 años (mediana = 5.9 años).

El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el riesgo de fallecer por enfermedad coronaria en un 24% (p = 0.0004). El riesgo de eventos coronarios (muerte por enfermedad coronaria o infarto del miocardio no fatal) se redujo significativamente en 24% (p < 0.0001) en los pacientes tratados con pravastatina. El riesgo de infarto del miocardio mortal y no mortal fue reducido en un 29% (p < 0.0001). La pravastatina redujo la mortalidad total en 23% (p < 0.0001) y la mortalidad cardiovascular en 25% (p < 0.0001).

El riesgo de requerir procedimientos de revascularización (cirugía o angioplastia) fue reducido significativamente en 20% (p < 0.001) en los pacientes tratados con pravastatina.

También fue reducido significativamente el riesgo de infarto cerebral en 19% (P = 0.047). El tratamiento con redujo significativamente el número de días de hospitalización en 15% (p < 0.0001). El efecto de pravastina sobre la reducción de eventos por enfermedad coronaria fue consistente sin importar edad, sexo y presencia de diabetes.

En los pacientes que ingresaron al estudio con historia de infarto del miocardio, pravastatina redujo significativamente el riesgo en mortalidad total y de infarto del miocardio mortal y no mortal (reducción del riesgo de mortalidad total = 21%, p = 0.0016; reducción del riesgo de I.M. mortal y no mortal = 25% p = 0.0008). En los pacientes que ingresaron al estudio con historia de hospitalización por angina inestable, la pravastatina redujo significativamente el riesgo en mortalidad total y de I.M. mortal y no mortal (reducción del riesgo de mortalidad total = 26%, p = 0.0035; reducción del riesgo de I.M. mortal y no mortal = 37%,p = 0.0003).

En el Estudio de Colesterol de Eventos Recurrentes (CARE) se evaluó el efecto de pravastatina sobre la mortalidad por enfermedad coronaria e infarto del miocardio no mortal en 4,159 hombres y mujeres quienes habían sufrido un infarto del miocardio previamente, entre 3 y 20 meses y que tenían niveles promedio (normal) de colesterol total (colesterol promedio basal = 209 mg/dl). En este estudio doble ciego controlado con placebo, los pacientes tuvieron un seguimiento en promedio de 4.9 años.

El tratamiento con COL-ALPHAR*:

Redujo significativamente la frecuencia de un evento coronario recurrente (ya sea mortalidad por EC o infarto del miocardio no mortal) en un 24% (p = 0.003). La reducción en el riesgo de este objetivo combinado fue significativo tanto en hombres como en las mujeres.

Redujo significativamente el riesgo de ser sometido a un procedimiento de revascularización (injerto o angioplastia) en un 27% (p = 0.001) en los pacientes tratados con pravastatina.

La pravastatina también redujo significativamente el riesgo de enfermedad vascular cerebral (infarto cerebral isquémico) en un 32% (p = 0.032) y la combinación de eventos de isquemia cerebral transitoria e infarto cerebral en un 26% (p = 0.025).

Progresión de la enfermedad arterosclerótica y eventos clínicos cardiovasculares: La monoterapia con COL-ALPHAR* fue eficaz para reducir la progresión de la arteriosclerosis y los eventos cardiovasculares en dos estudios controlados en pacientes con hipercolesterolemia moderada y enfermedad cardiovascular arterosclerótica.

El estudio de Limitación de la Arteriosclerosis en las Arterias Coronarias con Pravastatina (PLAC I), fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de tres años de seguimiento en 408 pacientes con hipercolesterolemia moderada (C-LDL = 163 mg/dl, C-Total = 231 mg/dl, promedios basales y enfermedades coronarias.

La monoterapia con pravastatina redujo significativamente la velocidad de estenosis de la luz de las arterias coronarias, determinado por angiografía cuantitativa.

En un análisis prospectivo de eventos clínicos que se presentaron después de 90 días de haber iniciado el tratamiento, pravastatina redujo 74% de la incidencia de infarto del miocardio (mortal y no mortal) (p = 0.0006), y en 62% la combinación infarto del miocardio no fatal y muerte por todas las causas (p = 0.02).

Considerando la duración total del estudio, la incidencia en infarto del miocardio (mortal y no mortal) se redujo 60% (p = 0.0498).

El estudio de Limitación de la Arteriosclerosis en las Arterias Carótidas con Pravastatina (PLAC II) fue un estudio doble-ciego, controlado con placebo de tres años de seguimiento en 151 pacientes con hipercolesterolemia moderada (C-LDL = 164 mg/dl, C-total = 234 mg/dl, promedios basales y arteriosclerosis coronaria y carótida.

La pravastatina redujo significativamente la velocidad de progresión de la arteriosclerosis en la carótida común, evaluada por ultrasonido modo-B.

En los pacientes tratados con pravastatina se observó también una reducción del 80% en la incidencia de infarto del miocardio (mortal y no mortal) (p = 0.018) y una reducción del 61% en la combinación infarto del miocardio no fatal y muerte por todas las causas (p = 0.049).

En un análisis de eventos clínicos cardiovasculares de los estudios PLAC I y PLAC II, el tratamiento con pravastatina estuvo asociado con una reducción del 67% en la incidencia del infarto del miocardio (mortal y no mortal) (p = 0.003) y una reducción del 55% en la combinación infarto del miocardio no fatal y muerte por todas las causas (p = 0.009).

Trasplante de órganos sólidos: La seguridad y eficacia de pravastatina en pacientes que reciben terapia inmunosupresora después de un trasplante cardiaco o renal, fueron evaluados en dos estudios prospectivos aleatorizados.

Los pacientes fueron tratados con pravastatina (20,40 mg) y un esquema inmunosupresor estándar de ciclosporina y prednisona o únicamente con terapia inmunosupresora.

Los pacientes con trasplante cardiaco también recibieron azatioprina como parte del esquema inmunosupresor. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente la incidencia a un año de rechazo cardiaco con deterioro hemodinámico (p = 0.005), mejoró la sobrevida a un año (p = 0.025), y disminuyó el riesgo de vasculopatía coronaria del trasplante, evaluada por angiografía y autopsia (p = 0.049).

En pacientes con trasplante renal, la pravastatina redujo significativamente la incidencia de episodios de rechazo agudo (p = 0.01), la incidencia de episodios múltiples de rechazo (p < 0.05) y el uso de pulsos tanto de metilprednisolona (p = 0.01) y OKT3 (p = 0.02).

Los niveles de lípidos fueron modificados favorablemente con pravastatina.

La pravastatina fue bien tolerada sin aumentar significativamente las transaminasas hepáticas o la creatina fosfoquinasa. Además no se reportaron casos de miositis o rabdomiólisis.

Farmacocinética/metabolismo: COL-ALPHAR* se administra por vía oral en su forma activa. La pravastatina se absorbe rápidamente, obteniéndose niveles plasmáticos pico de 1 a 1.5 horas después de su ingestión.

Con base en la recuperación urinaria del fármaco marcado radiactivamente, la absorción oral promedio de pravastatina es de 34% y su biodisponibilidad absoluta de 17%. Aun cuando la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad, el efecto hipolipemiante del medicamento es similar cuando se toma con o sin alimentos.

La pravastatina sufre una importante extracción de primer paso en el hígado (tasa de extracción 0.66), que es su principal sitio de acción, sitio primario de la síntesis de colesterol y de la depuración de C-LDL. Estudios in vitro han demostrado que la pravastatina es transportada hacia el interior de los hepatocitos con una menor captura por otras células.

En vista del extenso metabolismo hepático de primer paso, los niveles plasmáticos no tienen que correlacionarse necesariamente de manera exacta con la eficacia hipolipemiante.

Las concentraciones plasmáticas de pravastatina (incluyendo: área bajo la curva concentración-tiempo [ABC], concentración pico [Cmáx] y concentración mínima en estadio estable [Cmín]), son directamente proporcionales a la dosis administrada.

La eficacia de pravastatina cuando se administró una vez al día por la noche, que más eficaz que cuando se administró por la mañana, a pesar de una biodisponibilidad sistemática menor. Las concentraciones en estado estable del ABC, Cmáx y Cmín no mostraron evidencia de acumulación de pravastatina después de la administración de tabletas de COL-ALPHAR* una o dos veces al día. Aproximadamente 50% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas.

La vida media de eliminación del plasma de pravastatina (t½) está entre 1.5 y 2 horas. Aproximadamente 20% de una dosis oral marcada radicalmente se excreta en orina y 70% en heces.

Después de una dosis intravenosa de pravastatina radiomarcada administrada a voluntarios sanos, aproximadamente 47% de la depuración total del organismo fue excreción vía renal y el 53% por vías no renales (por ejemplo, excreción biliar y biotransformación). Ya que tiene una vía de eliminación doble, existe el potencial para una excreción compensadora por la vía alterna así como una acumulación del fármaco y/o sus metabolitos en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El principal producto de degradación de pravastatina es el 3-hidroxiisómero de pravastatina, el cual tiene una décima a una cuadragésima parte de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa del compuesto principal.


CONTRAINDICACIONES

 Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.

Enfermedad activa del hígado o elevación inexplicable y persistentes de las pruebas de función hepática.


PRECAUCIONES GENERALES

 No administrar a personas con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

 

Embarazo y lactancia: La arteriosclerosis es un proceso crónico, por lo que el suspender los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.

El colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol, son componentes esenciales para el desarrollo fetal (incluyendo la síntesis de esteroides y membranas celulares).

Ya que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal cuando se administran a la mujer embarazada. Por lo tanto, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo y la lactancia.

Mujeres en edad fértil: COL-ALPHAR* debe administrarse a mujeres con potencial para embarazarse sólo si estas pacientes tuvieran pocas probabilidades de embarazarse e informándoles los peligros potenciales.

Si la paciente se embaraza mientras está tomando esta clase de medicamentos, el tratamiento debe suspenderse y se le debe informar nuevamente los peligros potenciales para el feto.

Embarazo: (Véase Contraindicaciones).

No se ha establecido la seguridad en la mujer embarazada. Aunque, COL-ALPHAR* no fue teratogénica en ratas a dosis tan altas como 1,000 mg/kg al día ni en conejos con dosis por arriba de 50 mg/kg al día.

COL-ALPHAR* podría administrarse a mujeres con potencial para concebir sólo cuando sea muy poco probable que se embaracen y después de que hayan sido informadas de los peligros potenciales.

Si la mujer se embaraza durante el tratamiento con COL-ALPHAR*, éste deberá suspenderse y se deberá avisar a la paciente nuevamente de los peligros potenciales para el feto.

Madres en etapa de lactancia: COL-ALPHAR* se excreta en cantidades muy pequeñas en la leche humana.

Si la madre está en tratamiento con COL-ALPHAR*, la lactancia deberá suspenderse por el riesgo potencial de reacciones adversas severas para el lactante.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en personas menores de 18 años de edad.

De ahí que por el momento no se recomienda el tratamiento en pacientes menores de 18 años.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

 En general COL-ALPHAR* es bien tolerado.

Los eventos adversos, tanto clínicos como de laboratorio, habitualmente son leves y transitorios.

En todos los estudios clínicos (controlados y no controlados), aproximadamente el 2% de los pacientes suspendieron el tratamiento por experiencias adversas atribuibles a COL-ALPHAR*.

Reacciones clínicas adversas: Todos los eventos adversos clínicos (sin importar la causalidad) que se reportaron en más del 2% de los pacientes en estudios controlados con placebo se encuentran en la siguiente tabla:








En tres grandes estudios controlados con placebo Estudio del Oeste de Escocia [ WOS], Colesterol y Eventos Recurrentes [CARE], Intervención a Largo Plazo con pravastatina en Enfermedad Isquémica [LIPID], en los que se incluyeron un total de 19,768 pacientes, tratados con pravastatina (N = 9.895) o placebo (N = 9,873), el perfil de seguridad y tolerabilidad en el grupo de pravastatina fue comparable al grupo placebo en un seguimiento de 4.8-5.9 años.

Cristalino: en 820 pacientes tratados con COL-ALPHAR* por periodos de más de un año, no hubo evidencia que COL-ALPHAR* estuviera asociado con la formación de cataratas. En estudios controlados con placebo, 294 pacientes (92 con placebo y 202 con COL-ALPHAR*) fueron evaluados utilizando la Clasificación de Opacidad del Cristalino (un método sofisticado de evaluación del cristalino) a los seis meses y al año de haber iniciado el tratamiento.

Cuando se comparó con la evaluación basal, el examen final reveló lo siguiente:








No existió diferencia estadísticamente significativa en el cambio de la opacidad del cristalino entre el grupo control y el de pravastatina durante el intervalo.

Datos comparativos indican que pravastatina es 100 veces menos potente que lovastatina y simvastatina para inhibir la síntesis de colesterol en el cristalino del conejo. Además, a diferencia de lovastatina, no se han observado cataratas en estudios, en animales (perros) cuando se han administrado dosis orales de pravastatina entre 15 a 125 veces la máxima dosis recomendada en humanos durante dos años.

Alteraciones de pruebas de laboratorio: Se han observado elevaciones de los valores de las transaminasas séricas (ALAT, ASAT) y CPK en pacientes tratados con COL-ALPHAR* (véase Precauciones).



INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

 

Tratamiento concomitante: La pravastatina se ha administrado concomitantemente con colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil.

No se han reportado reacciones adversas propias de la combinación de las previamente reportadas para cada fármaco solo. Se ha reportado miositis con la combinación de gemfibrozil (Lopid) y lovastatina (véase Precauciones).

Antipirina: La depuración de antipirina por el citocromo P-450 no fue alterada por la administración concomitante de pravastatina. Debido a que pravastatina no parece inducir a las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, no se espera que ocurran interacciones significativas de pravastatina con otros fármacos (v. g. fenitoína, quinidina) que son metabolizados por el citocromo P-450).

Colestiramina/colestipol: Cuando pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de la colestiramina o una hora antes de colestipol y una comida estándar, no se observó una disminución significativa en la biodisponibilidad o el efecto terapéutico de pravastatina. La administración concomitante dio como resultado una disminución de aproximadamente 40 a 50% en la media de ABC de pravastatina. (Véase Dosis y vía de administración en tratamiento concomitante).

Ciclosporina: Algunas investigaciones han medido los niveles de ciclosporina en pacientes bajo régimen con pravastatina y hasta la fecha estos resultados indican que no existen elevaciones clínicamente significativas en los niveles de ciclosporina.

En un estudio de dosis única realizado en pacientes trasplantados de corazón que recibían ciclosporina, se encontró un incremento en los niveles de pravastatina.

Warfarina: Los parámetros de biodisponibilidad de pravastatina en estado estable no se alteraron con la administración concomitante de warfarina.

La pravastatina no alteró la unión de warfarina a proteínas plasmáticas. La dosificación crónica de los dos medicamentos no produce cambios en la acción anticoagulante de la warfarina (no se observó un incremento en el tiempo de protrombina después de seis días de terapia concomitante).

Otros fármacos: A diferencia de otros inhibidores de la HMC-CoA reductasa, la pravastatina no es metabolizada significativamente por el citocromo P-450 3A4.

Por lo tanto, los niveles plasmáticos de pravastatina in vivo no se elevan cuando el citocromo P-450 3A4 es inhibido por agentes como el itraconazol, ketoconazol, ciclosporina, verapamil o el diltiazem.

En estudios de interacción con ácido acetilsalicílico, antiácidos (1 hora antes de COL-ALPHAR*), cimetidina, gemfibrozil, ácido nicotínico o probucol no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad de pravastatina.

Durante los estudios clínicos no se informaron interacciones cuando se agregó COL-ALPHAR* a: diuréticos, antihipertensivos, digitálicos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de canales del calcio beta bloqueadores o nitroglicerina.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

 

Enzimas hepáticas: Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se han asociado con anormalidades bioquímicas de la función hepática. Como con otros agentes hipolipemiantes, incluyendo a las resinas secuestradoras de ácidos biliares que no se absorben, se han presentado incrementos en las enzimas hepáticas de menos de tres veces del límite superior normal durante la terapia con pravastatina. El significado de estos cambios, los cuales generalmente se presentan durante los primeros meses de tratamiento, es desconocido. En la mayoría de los pacientes tratados con pravastatina en los estudios clínicos, las cifras, disminuyeron a los niveles pretratamiento aun cuando se continuó la terapia a la misma dosis.

Incrementos persistentes significativos (más de tres veces del límite superior normal) en las transaminasas se observaron en 6 de 1,139 (0.5%) pacientes tratados con pravastatina en estudios clínicos. Estas elevaciones no estuvieron asociadas con síntomas o signos clínicos de enfermedad hepática y generalmente disminuyeron a los niveles pretratamiento al interrumpir la terapia. Solamente dos pacientes tuvieron anormalidades persistentes posiblemente atribuibles a la terapia.

Como con otros agentes hipolipemiantes, deben efectuarse pruebas de función hepática periódicamente. Se debe dar atención especial a aquellos pacientes que desarrollan niveles de transaminasas elevadas. Las pruebas de función hepática deben repetirse para confirmar una elevación y posteriormente monitorearlas a intervalos más frecuentes. Ante un incremento persistente igual o superior a tres veces el límite superior normal de ALAT y ASAT la terapia debe ser suspendida.

Se debe tener un cuidado especial cuando se administre pravastatina a pacientes con historia de enfermedad hepática o ingesta de alcohol importante.

Musculoesqueléticos: Malgia, miopatía y rabdomiólisis han sido reportados con el uso de inhibidores de la reductasa de HMG-CoA. También se ha reportado mialgia no complicada en pacientes tratados con pravastatina con una incidencia similar al placebo. La miopatía, definida como dolor o debilidad muscular junto con aumento de los valores de creatinina fosfocinasa (CPK) en más de 10 veces el límite superior normal, fue reportada como posiblemente debida a la pravastatina en< 0.1% de los pacientes en los estudios clínicos. Rabdomiólisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria ha sido reportada muy raramente con pravastatina. Sin embargo la miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada de CPK. Se debe instruir a los pacientes para que reporten de inmediato la presencia de dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad muscular, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre. El tratamiento con pravastatina debe suspenderse si se presentan niveles muy elevados de CPK o se diagnostica o sospecha de miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa aumenta con el uso concomitante de eritromicina, ciclosporina, niacina o fibratos. El uso de boratos sólo puede asociarse ocasionalmente con miopatía.

En un estudio clínico de dimensión limitada de terapia combinada con pravastatina (40 mg/día) y gemfibrozil (1,200 mg/día) no se reportaron casos de miopatía, aunque se observo una tendencia en elevaciones en CPK y síntomas musculoesqueléticos. El uso combinado de pravastatina y fibratos en general debe evitarse.

No se ha observado miopatía en estudios clínicos que incluyeron un total de 100 pacientes post-trasplante (76 de corazón y 24 renales) quienes recibieron tratamiento concomitante con pravastatina (10-40 mg) y ciclosporina hasta por 2 años, algunos también recibieron otros inmunosupresores.

Adicionalmente, en estudios clínicos con un pequeños número de pacientes tratados con pravastatina y con niacina no hubieron reportes de miopatía.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

 

Generales:

Hipercolestorelemia homocigota familiar:

La pravastatina no se ha evaluado en pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar, el cual es rara. En este grupo de pacientes, se han reportado que los inhibidores de la HMG CoA reductasa son menos eficaces ya que los pacientes carecen de receptores funcionales LDL.

Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos en la fertilidad: Un estudio en ratones que recibieron dosis orales de pravastatina de 10-100 mg/kg al día no demostró ningún potencial carcinogénico.

En un estudio de 2 años realizado en ratas, se observó un incremento en la incidencia de carcinoma hepatocelular en los machos con las dosis de 100 mg/kg al día (125 veces la dosis máxima en humanos). Este cambio no se observó en los machos que recibieron 40 mg/kg al día (50 veces la dosis recomendada en humanos) o menos ni en las hembras en ningún nivel de dosis.

En seis estudios toxicológicos in vitro llevados a cabo con pravastatina no hubo evidencia de potencial mutagénico a nivel microsomal o génico.

En un estudio en ratas, con dosis tan elevadas como 500 mg/kg (625 veces la dosis máxima en humanos), la pravastatina no produjo ningún efecto adverso sobre la fertilidad o actividad productiva.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

 Antes de iniciar pravastatina se deberá dar al paciente una dieta baja en colesterol, la cual deberá continuar durante el tratamiento.

La dosis inicial recomendada es de 10 ó 20 mg al día antes de acostarse. Si el colesterol se encuentra muy elevado (v. gr. C-total mayor de 300 mg/dl) se puede iniciar con 40 mg al día. COL-ALPHAR* se administra con o sin alimentos.

Puesto que el efecto máximo de una dosis administrada se obtiene en las primeras 4 semanas, se deben efectuar determinaciones periódicas de lípidos en este tiempo y ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente y las normas de tratamiento establecidas.

El rango de dosis recomendada habitualmente es de 10 a 40 mg administrados una vez al día antes de acostarse.

En pacientes que toman ciclosporina, con o sin otro medicamento inmunopresor, la terapia se deberá iniciar 10 mg al día y el incremento de dosis se deberá realizar cuidadosamente:

Muchos pacientes tratados con esta combinación recibieron dosis máxima de pravastatina de 20 mg/día.

Tratamiento concomitante: Algunos pacientes pueden requerir terapia combinada con uno o más hipolipemiantes.

Los estudios de interacción farmacocinética con pravastatina administrada concomitante con ácido nicotínico, probucol y gemfibrozil no mostraron alteraciones en la biodisponibilidad de pravastatina.

Los efectos hipolipemiantes de COL-ALPHAR* en el colesterol total y C-LDL , se incrementa cuando se combina con una resina que se une al ácido biliar. Cuando se administra una de estas resinas (por ejemplo, colestiramina, colestipol) y COL-ALPHAR* , debe darse con una hora o más de anterioridad, o por lo menos cuatro horas después de la resina.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

 La experiencia con sobredosis de pravastatina es limitada. A la fecha hay 2 casos reportados de sobredosificación con pravastatina, ambos estuvieron asintomáticos y no se asociaron con anormalidades clínicas ni de laboratorio.

Si ocurre una sobredosificación, deberá tratarse sintomáticamente y deberá instituirse medidas de apoyo, según sea necesario.


PRESENTACIONES

 

Caja con 15 y 30 tabletas de 10 mg (Venta al público).

Frasco con 30 tabletas de 10 mg (Sector Salud).

Presentación G.I.: 10 mg c/30 tabletas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

 Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C, y en lugar seco. Protéjase de la luz.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

 

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

 

Reg. Núm. 007M2002, SSA IV

AEAR-306555/R2002

 



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