Cada gramo de EMULSIÓN contiene:

Ciclosporina            0.5 mg

Vehículo, c.b.p. 1.0 g.

Emulsión oftálmica estéril al 0.05%, sin conservadores.

 Inmunomodulador y antiinflamatorio oftálmico.

RESTASIS^® actúa como inmunomodulador, agente antiinflamatorio y un inhibidor directo de apoptosis epitelial. Está indicado para el tratamiento de queratoconjuntivitis sicca de moderada a severa; mantiene la secreción lagrimal normal y la integridad de la superficie ocular, proporcionando al mismo tiempo alivio de los síntomas asociados con sequedad ocular.

 La ciclosporina, además de emplearse para el tratamiento de la artritis reumatoide, de la psoriasis y en la prevención del rechazo en el trasplante de órgano, en la superficie ocular, es un medicamento inmunomodulador poderoso, pero selectivo y que a pesar de que ésta afecta un número de mecanismos inmunes, deja intactas las funciones críticas de inmunidad del huésped (Betin, et. al. 1990). Se describe que la ciclosporina en emulsión tópica no inhibe la capacidad sistémica (tímica) del organismo para responder mediante proliferación-activación de células T, en presencia de agentes inmunológicos. Los estímulos inmunes en la superficie ocular aún pueden confrontarse con células T. La evidencia de apoyo para la integridad inmune de la superficie ocular se demuestra por la ausencia de infecciones oculares oportunistas encontradas en estudios realizados en humanos y animales de experimentación (reportes internos Allergan).

RESTASIS^® demuestra su actividad inmunomoduladora inhibiendo la activación de NF-kB, que es un factor nuclear involucrado en la regulación de genes en la respuesta inmune y proinflamatoria de citocinas, como TNF, IL-1, IL-2 e IL-8 (Meyer et-al, 1997; Boss, et. al. 1998).

La supresión de respuesta inmune ocurre en los tejidos de la superficie ocular (conjuntiva y glándulas lagrimales accesorias) debido a que estas citocinas proinflamatorias específicas son esenciales para activar las células T cooperadoras, las que no pueden sintetizarse o liberarse como normalmente lo efectúan.

Como antiinflamatorio, RESTASIS^® actúa sobre las células T cooperadoras identificadas en los tejidos de la superficie ocular y glándulas lagrimales, las cuales desempeñan un papel importante no sólo para la respuesta inmune, sino también en la respuesta inflamatoria a través de síntesis de citocinas. En realidad, se conoce que las clases de células T cooperadoras se dividen en dos subtipos, TH1 y TH2, por el patrón de producción de citocinas (Mosmann y Coffman, 1989; Romagnani, 1991).

Las citocinas TH1 son citocinas proinflamatorias y las citocinas TH2 son antiinflamatorias; también se sabe que regulan de manera progresiva la secreción de citocinas antiinflamatorias tipo TH2 las interleucinas incluyendo la IL-13. Por otra parte, las condiciones inflamatorias pueden dar como resultado apoptosis patológica (muerte celular) de células epiteliales secretorias y pueden facilitar la acumulación de infiltrados linfocitarios en las glándulas lagrimales y epitelio conjuntival. Esto se corrobora histológicamente mediante la pérdida de la estructura glandular normal, dando como resultado disfunción secretora. Se reporta que la ciclosporina es un inhibidor directo de apoptosis patológica de las células acinares (Scorrano, et. al. 1997).

En pacientes con ojo-seco, el número de células "goblet" se reducen comparativamente a pacientes con ojos normales (Ralph, 1975, Gilbard, 1986).

Se piensa que las células "globet" sean el origen primario para la síntesis y secreción de mucina, que es la capa más profunda en la película de lágrimas (Tseng, 1986).

La humectación e integridad de la superficie ocular depende de manera importante de la presencia de una suficiente cantidad de mucina.

Una serie de pruebas se realizaron para confirmar estas acciones, encontrándose que RESTASIS^® reduce la inflamación y la reactividad inmune mejorando la salud de la superficie ocular, así como la película lagrimal en pacientes con síndrome de ojo-seco con o sin síndrome de Sjögren.

En conclusión, la queratitis conjuntival sicca en pacientes con o sin síndrome de Sjögren se considera una enfermedad inflamatoria de base inmunológica en la superficie ocular (Power, et. al. 1993).

La administración oftálmica de ciclosporina en emulsión en conejos y perros Beagle produjo altas concentraciones en los tejidos de la superficie ocular y concentraciones relativamente bajas en tejidos oculares internos. En administración única de emulsión de ciclosporina al 2% las concentraciones de la misma fueron generalmente más uniformes en tejidos de la superficie ocular que en la esclerótica y córnea.

Sin embargo, en los conejos dichas concentraciones fueron más altas que en los perros. Por otra parte, en el humor acuoso y cuerpo iridociliar fueron más altas en conejos albinos que en los perros Beagle (reportes internos de Allergan).

Experimentalmente, otro estudio demostró que después de la aplicación de una dosis única de ciclosporina emulsión al 0.2% marcada con material radiactivo, la Cmáx promedio en perros machos Beagle fue de 1,490 mg-eq/g en conjuntiva, 311 mg-eq/g en la córnea, 94.6 mg-eq/g a la esclerótica, 0.15 mg-eq/ml en el humor acuoso y 11.2 mg-eq/g en el cuerpo iridociliar.

Estas concentraciones se mantuvieron relativamente constantes de 20 minutos a 3 horas, tiempo después declinaron lentamente.

Se concluyó en otro de los estudios que las concentraciones oculares después de la administración de ciclosporina emulsión a conejos albinos se comportan como razón de dosis-dependiente a concentraciones de 0.5 a 0.4% siendo independientes del tamaño de la partícula del vehículo-oleoso empleado.

Dichas concentraciones máximas obtenidas de los estudios realizados en conejos y perros indican que la mayoría del medicamento contenido en el tejido ocular reside fundamentalmente en las capas externas del ojo y que se efectúa una penetración poco a poco en los tejidos internos (reporte de estudios propios de Allergan).

Las altas concentraciones y vidas medias prolongadas en los tejidos de la superficie ocular sugieren que el fármaco se deposita en estos tejidos, secuestrando la ciclosporina y liberándola gradualmente durante periodos prolongados.

La t½ en conjuntiva, córnea, esclerótica, después de dosis múltiples oftálmicas a conejos albinos, varió de 28 a 52 horas (reportes de estudios internos Allergan). En el caso de perros Beagle, la t½ en multidosis oftálmica duró hasta 24 horas (reporte interno Allergan).

La ciclosporina a diferencia de lo observado en administración sistémica, no se metaboliza en tejidos oculares. En estudios realizados al respecto en conejos albinos, no se detectaron metabolitos de ciclosporina en conjuntiva, córnea, esclerótica, humor acuoso, cuerpo iridociliar, retina, coroides ni en glándula lagrimal (reporte interno Allergan). Sistémicamente, la ciclosporina se elimina por el riñón en un 0.1% en forma libre.

 RESTASIS^® está contraindicado en pacientes con infección ocular activa y en aquellos pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a cualquiera de los ingredientes incluidos en la formulación.

RESTASIS^® no se ha estudiado en pacientes con historia de queratitis herpética recurrente.

 Los pacientes deben ser informados de no descontinuar prematuramente el tratamiento indicado por el oftalmólogo. El medicamento no ha sido evaluado clínicamente en pacientes con enfermedad lagrimal en etapa terminal, en queratitis corneal secundaria, la destrucción de células coliciformes conjuntivales como ocurre en la deficiencia de vitamina A o en cicatrización post-quemaduras, respuestas penfigoides al uso de álcalis, en síndrome de Stevens-Johnson, tracoma o en irradiación.

No se administre con el uso simultáneo de lentes de contacto.

Por el empleo oftálmico de una emulsión puede suceder una transitoria visión borrosa en algunos pacientes, por lo que debe evitarse en esos casos el manejo de vehículos o de maquinaria, hasta que la visión sea clara (generalmente son pocos minutos).

Para evitar contaminación, no toque la boquilla del vial, el ojo o cualquier otra superficie.

Utilícese el contenido de los viales dentro de 12 horas después de abrirlos y deséchese.

La seguridad y eficacia de RESTASIS^® hasta el momento no ha sido documentada clínicamente en niños, en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia.

 La ciclosporina no resultó ser teratogénica de acuerdo a las pruebas experimentales realizadas en ratas con dosis de 17 mg/kg/día y en los conejos con 30 mg/kg/día administrándose por vía oral en solución; los resultados obtenidos no demostraron defectos embrioletales o teratogénicos; estas dosis en ratas y conejos corresponden aproximadamente a 17,000 y 30,000 veces mayores, respectivamente, a la dosis diaria en humanos de 1 gota (35 ml) de ciclosporina al 0.05%, dos veces al día en cada ojo (0.001 mg/kg).

Sin embargo, y en virtud de no contar con estudios controlados de RESTASIS^® en mujeres embarazadas, debe administrarse el medicamento en esta condición sólo si es evidentemente necesario, evaluándose previamente el índice riesgo/beneficio.

Lactancia: Se conoce que la ciclosporina aplicada sistémicamente se excreta en la leche humana; sin embargo, cuando se administra ésta por vía tópica, no se cuenta con evidencia clínica documentada al respecto.

A pesar de que no son detectables los niveles sanguíneos de ciclosporina, después de la administración ocular (0.05%) deberá tenerse precaución al administrar RESTASIS^® a mujeres en periodo de lactación.

 En el desarrollo de una evaluación clínica fase 2, empleando ciclosporina oftálmica, se encontró un nivel sanguíneo de 0.158 ng/ml en un paciente al que se le administró 2 veces al día 1 gota a concentraciones de 0.4% en ambos ojos.

En el mismo estudio, altas concentraciones sanguíneas (1.02 nanogramos/ml) se encontraron en algunos pacientes administrándose la ciclosporina en emulsión al 0.05 y 0.1%, 2 veces al día en ambos ojos.

Puede concluirse que comparándose las concentraciones que se alcanzan en sangre, después de la administración sistémica de ciclosporina como inmunosupresor en el caso de trasplante de órgano o bien como antiinflamatorio en artritis reumatoide, las concentraciones obtenidas son del orden de 6,550 veces menor.

Consecuentemente como resultado de estos hallazgos ningún grado de citotoxicidad renal o hepática, se sospecha que ocurra con la administración con fines terapéuticos de la ciclosporina en emulsión por aplicación oftálmica.

El evento adverso más común con el empleo de RESTASIS^® fue ardor ocular (16%); otros eventos adversos que incluyen del 1 al 3% de los pacientes, son picazón/irritación ocular, secreción lagrimal, sensación de cuerpo extraño, prurito, hiperemia conjuntival, fotofobia, visión borrosa, cefalea, edema palpebral y dolor ocular.

 En virtud de que las concentraciones obtenidas en sangre de ciclosporina emulsión, en aplicación tópica, son mínimas, no se espera que ocurra alguna interacción medicamentosa entre RESTASIS^® de uso oftálmico y otros compuestos administrados. Por otra parte, no existen evidencias sustanciales documentadas en relación a la coadministración de RESTASIS^® con otros medicamentos oftálmicos.

 No existen estudios que indiquen alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio.

Toxicidad: En los estudios experimentales realizados, no se presentó ningún grado de toxicidad sistémica u ocular relacionada con la administración de ciclosporina ocular en perros Beagle en instilación ocular 6 veces al día por 1 año empleándose varias concentraciones.

La máxima concentración alcanzada en sangre (Cmáx) después de la administración a la dosis de 0.1% tres veces al día, 0.2% dos veces al día y 0.4% seis veces al día fue de 0.299, 0.459 y 0.675 ng/ml, respectivamente.

En la mayoría de los casos se reporta una transitoria y leve inconformidad ocular con una duración de 30 segundos, acompañada de ligera hiperemia conjuntival, principalmente a concentraciones de ciclosporina al 0.4% localmente aplicada a conejos, seis veces al día por 6 meses.

Mutagénesis: No se ha reportado que la ciclosporina sea mutagénica/genotóxica, empleándose pruebas selectivas como: prueba de Ames, la prueba de V79-HGPRT, prueba de micronúcleos en ratones y hámsters de origen chino, pruebas de aberración cromosómica en médula ósea de hámster, prueba de reparación de ADN en esperma de ratones tratados.

Carcinogenicidad: En un estudio con ratones y ratas macho y hembra, de 78 semanas de duración, administrándose el medicamento problema en la dieta a dosis de 1, 4 y 17 mg/kg/día, se encontró evidencia de una tendencia estadísticamente significativa de aparición de linfomas, linfocíticos y una incidencia para carcinoma hepatocelular en sujetos macho, principalmente en el rango de dosis intermedia.

En otro estudio en ratas, de 24 meses de duración, por vía oral, con dosis de 0.5, 2 y 8 mg/kg/día, se reportaron adenomas celulares de islote pancreático, excediéndose del control de la dosis baja; sin embargo, debe mencionarse que las dosis bajas en ratones y ratas son aproximadamente 1,000 a 500 veces mayores, respectivamente, que las dosis diaria en humanos de una gota (35 ml) de ciclosporina al 0.05% 2 veces al día, en cada ojo que corresponde a una concentración de 0.001 mg/kg, asumiéndose que se absorbiera la dosis en forma completa.

Fertilidad: No se demostró, aplicándose pruebas experimentales necesarias, un deterioro alguno en la fertilidad de los animales tratados, sean ratas macho o hembra.

 Oftálmica.

La dosificación recomendada es 1 gota de RESTASIS^® instilada 2 veces al día en cada ojo, aproximadamente cada 12 horas.

Agitar el vial de dos dosis unitarias varias veces para obtener una emulsión uniforme, blanca y opaca antes de emplearse.

 No se cuenta hasta la fecha con experiencia alguna en sobredosis en humanos, de ciclosporina emulsión oftálmica; sin embargo, es de esperarse que con el uso excesivo tópico de ciclosporina no contribuye a alguna toxicidad ocular.

Al mismo tiempo, debido a las bajas concentraciones sistémicas obtenidas con el uso de RESTASIS^® ocular, es muy remota la posibilidad de encontrar intoxicación sistémica por sobredosis tópica.

Se ha calculado que la dosis ingerida al tomar el contenido de un frasco ámpula por un niño que pese 14-15 kg, sería aproximadamente de 174 veces menor que la dosis inicial recomendada de ciclosporina de uso sistémico para artritis reumatoide y psoriasis (2.5 mg/kg/día).

Venta al público: Caja con charola plástica con 30 y 32 ampolletas unidosis de 0.4 ml cada una.

Ciclosporina emulsión estéril al 0.05% para aplicación oftálmica. No contiene conservadores.

 Consérvese a temperatura ambiente entre 15 y 25°C dentro de la charola plástica. Protéjase de la luz.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcancede los niños. Después de su administración, causa transitoria visión borrosa, debe advertirse a lospacientes no manejar vehículos inmediatamenteni operar máquinas hasta que la vista se aclare.

Hecho en E.U.A. por:

Allergan, Inc.

Waco, Texas, 76712, E. U. A.

Para:

Allergan, S. A. de C. V

Carlos J. Meneses Núm. 20606350 México, D.F.

Distribuido por:

BOMI de México, S. A. de C. V.

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IEAR-06330022090109/RM2006