1 ml de solución reconstituida para inyección contiene 0.25 mg (8.0 millones de U.I.) de interferón recombinante beta-1b.

BETAFERON^® se ha formulado como un polvo estéril blanco o casi blanco y contiene 0.3 mg (9.6 millones de U.I.) de interferón recombinante beta-1b por frasco, lo que incluye un excedente calculado del 20%. 1 ml de solución acuosa para reconstitución contiene 5.4 mg de cloruro sódico.

BETAFERON^® está indicado para la esclerosis múltiple remitente recidivante y para la secundaria progresiva.

–  En esclerosis múltiple remitente recidivante BETAFERON^® está indicado para la reducción de la frecuencia y severidad de las recaídas clínicas en pacientes ambulatorios (es decir, pacientes capaces de caminar sin ayuda), caracterizada por la aparición de, al menos, dos ataques de disfunción neurológica durante el periodo de los dos años anteriores, seguidos por recuperaciones completas o incompletas.

–  En la esclerosis múltiple secundaria progresiva BETAFERON^® está indicado para la reducción de la frecuencia y severidad de las recaídas clínicas y para el retardo de la progresión de la enfermedad.

Los pacientes con la enfermedad secundaria progresiva tratados con BETAFERON^® presentaron un retardo de hasta 12 meses en el tiempo de progresión de la discapacidad, incluyendo el tiempo hasta los estadios de discapacidad severa, es decir, pacientes que dependen de una silla de ruedas. Este retardo en la discapacidad se presentó en pacientes con o sin recaídas y en todos los niveles de discapacidad investigados (EDSS 3-6.5).

Tanto los pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante como con esclerosis múltiple secundaria progresiva tratados con BETAFERON^® han mostrado una reducción en la frecuencia (30%) y severidad de las recaídas clínicas, así como una prolongación del intervalo libre de recaídas.

Se redujo el número de hospitalizaciones y el uso de esteroides debidos a la enfermedad.

Además, tanto en la esclerosis múltiple remitente recidivante como en la secundaria progresiva, BETAFERON^® demostró un efecto benéfico significativo sobre el número de lesiones medidas por medio de IRM en T2 ponderado y sobre las lesiones recientes activas medidas con IRM cada 6 semanas en la EM remitente recidivante y con IRM contrastada con Gd-DTPA en T1 ponderado cada mes (meses 1-6 y 19-24) en la EM secundaria progresiva. Se ha demostrado que el aumento del número de lesiones medidas por IRM se correlaciona con un aumento en la discapacidad medida con la escala amplia del estado de discapacidad (EDSS).

Propiedades farmacodinámicas: Los interferones pertenecen a la familia de las citoquinas, que son proteínas naturales.

Los interferones tienen pesos moleculares comprendidos entre 15,000 y 21,000 dalton. Se han identificado tres clases principales de interferones denominados alfa, beta y gamma.

Los interferones alfa, beta y gamma tienen actividades biológicas diferentes, aunque se sobreponen en parte. Las actividades del interferón beta-1b están restringidas a la especie y por tanto, la información farmacológica de mayor interés es la que se deriva de los estudios realizados sobre cultivos de células humanas o los estudios in vivo en humanos.

Interferón beta-1b ha demostrado poseer actividad antiví­rica y actividad inmunorreguladora. Los mecanismos mediante los cuales ejerce sus acciones en la esclerosis múltiple (EM) aún no están totalmente aclarados.

Sin embargo, se sabe que las propiedades modificadoras de la respuesta biológica de interferón beta-1b están mediadas por sus interacciones con receptores celulares específicos que se hallan en la superficie de las células humanas.

El enlace de interferón beta-1b a estos receptores induce la expresión de un número de productos genéticos que se supone son los mediadores de las acciones biológicas del interferón beta-1b. Algunos de estos productos han sido determinados en el suero y en fracciones celulares de sangre obtenida de pacientes tratados con interferón beta-1b. Interferón beta-1b reduce la afinidad de enlace y aumenta la internalización y lisis del receptor de interferón gamma. Interferón beta-1b, también aumenta la actividad supresora de las células mononucleares de sangre periférica.

No se han realizado ensayos específicos acerca de la influencia de BETAFERON^® sobre el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio ni sobre la función de órganos endocrinos.

Propiedades farmacocinéticas: Los niveles séricos del fármaco se determinaron en pacientes y voluntarios sanos mediante un bioensayo no completamente específico. Las concentraciones séricas de interferón beta-1b son bajas o no detectables después de la administración subcutánea de la dosis recomendada de 0.25 mg de BETAFERON^®. Por lo tanto, no se dispone de la información farmacocinética en pacientes con EM en tratamiento con la dosis recomendada de BETAFERON^®.

Después de la inyección subcutánea de 0.5 mg de BETAFERON^® a voluntarios sanos, se detectaron valores máximos en suero de aproximadamente 40 U.I./ml en el periodo de 1-8 horas después de la inyección. En este estudio, la biodisponibilidad absoluta de BETAFERON^® en administración subcutánea fue aproximadamente del 50%. Los valores medios de depuración sérica y los valores de la vida media de eliminación del suero, se han estimado a partir de varios estudios con administración intravenosa de interferón beta-1b, en no más de 30 ml/min/kg y de 5 horas, respectivamente.

Las inyecciones del producto en días alternos no dan lugar a elevación de la concentración sérica del fármaco y la farmacocinética tampoco parece modificarse durante el tratamiento.

Después de la administración subcutánea de 0.25 mg de BETAFERON^® cada dos días en voluntarios sanos, los niveles de marcadores de la respuesta biológica (neopterina, microglobulina-ß2 y la citoquina inmunosupresiva, IL-10) aumentaron significativamente por encima de los niveles basales en las 6 a 12 horas siguientes a la primera dosis de BETAFERON^®. Los niveles de marcadores de la respuesta biológica alcanzaron su máximo entre las 40 y las 124 horas, y permanecieron por encima de los niveles basales durante todo el periodo experimental de siete días (168 horas). No se conoce la relación entre los niveles séricos de interferón beta-1b o los niveles de marcadores de la respuesta biológica inducida y el mecanismo por el que BETAFERON^® ejerce su efecto sobre la EM.

Advertencias especiales:

Trastornos del sistema inmune: La administración de citoquinas a pacientes con una gammapatía monoclonal preexistente se ha asociado al desarrollo del síndrome de extravasación capilar sistémica con síntomas similares a los de un estado de choque y desenlace fatal.

Trastornos gastrointestinales: En casos raros, se ha observado pancreatitis con el uso de BETAFERON^® a menudo asociada a hipertrigliceridemia.

Trastornos del sistema nervioso: Antes del tratamiento con BETAFERON^® los pacientes deben ser informados que pueden presentarse trastornos depresivos e ideación suicida como efectos secundarios del tratamiento y que estos síntomas deben comunicarse inmediatamente al médico que lo ha prescrito. Raramente estos síntomas pueden llevar a un intento de suicidio. Los pacientes que presenten depresión e ideación suicida han de ser estrechamente vigilados y debe considerarse la interrupción del tratamiento.

En dos ensayos clínicos controlados que incluían a 1,657 pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva no hubo diferencias significativas entre los pacientes tratados con BETAFERON^® y los tratados con placebo con respecto a la depresión y a la ideación suicida.

No obstante, dado que no se puede excluir que el tratamiento con BETAFERON^® pueda estar asociado con la presencia de depresión y el suicidio en casos individuales, BETAFERON^® debe administrarse con precaución a pacientes que tengan o hayan tenido trastornos depresivos, o ideación suicida.

Este producto contiene albúmina humana y por lo tanto, existe un riesgo extremadamente remoto para la transmisión de enfermedades virales. También se considera como extremadamente remoto el riesgo teórico de transmisión de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (CJD).

Precauciones especiales:

Pruebas de laboratorio: Además de aquellos exámenes de laboratorio que normalmente se requieren para el control de pacientes con esclerosis múltiple, antes de iniciar el tratamiento con BETAFERON^® y a intervalos regulares después de iniciar el mismo se recomienda realizar un cuadro hemático completo, un recuento leucocitario diferencial, recuento plaquetario y química sanguínea, incluyendo pruebas de función hepática (por ejemplo, AST, [SGOT], ALT, [SGPT], así como ?-GT). Estas pruebas deben realizarse posteriormente de manera periódica en ausensica de síntomas clínicos. En pacientes con historia de enfermedades tiroideas o si está clínicamente indicado se recomienda la realización periódica de pruebas de función tiroidea. Pacientes con anemia, trombocitopenia o leucopenia (solas o en cualquier combinación) pueden requerir una vigilancia más estrecha de los recuentos completos de células sanguíneas, con recuentos diferenciales y plaquetarios.

Trastornos hepatobiliares: Durante los ensayos clínicos con BETAFERON^® se presentaron en los pacientes muy frecuentemente elevaciones asintomáticas de las aminotransferasas séricas, en su mayor parte de carácter leve y transitorio.

Como ocurre con otros interferones beta, se ha reportado en raras ocasiones la presencia de daño hepático severo, incluyendo casos de insuficiencia hepática, en pacientes tratados con BETAFERON^®. Los casos más severos se presentaron frecuentemente en pacientes expuestos a otros medicamentos o sustancias que se sabe están asociados con hepatotoxicidad, o en presencia de entidades médicas coexistentes (como por ejemplo, enfermedades malignas con metástasis, infecciones severas, sepsis y abuso de alcohol).

Se debe vigilar la presencia de signos de lesión hepática. La aparición de elevaciones de las aminotransferasas séricas requiere de una vigilancia estrecha y una investigación. Se debe considerar la suspensión de BETAFERON^® si los niveles se elevan significativamente o si se asocian con signos clínicos como ictericia. En ausencia de evidencia clínica de daño hepático y después de la normalización de las enzimas hepáticas, se puede considerar la reintroducción del tratamiento con un seguimiento adecuado de las funciones hepáticas.

Trastornos del sistema nervioso: BETAFERON^® debe administrarse con precaución a pacientes que tengan antecedentes de convulsiones.

Trastornos cardiacos: BETAFERON^® se debe usar con precaución en pacientes con trastornos cardiacos preexistentes, por ejemplo, en pacientes con insuficiencia cardiaca en estadio III/IV según la clasificación NYHA, porque estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos, y en pacientes con cardiomiopatía (véase Reacciones secundarias y adversas).

Se ha reportado casos aislados de cardiomiopatía: si esto ocurre y se sospecha una relación con BETAFERON^®, se debe suspender el tratamiento.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de inyección: Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas, poco frecuentes pero severas, como broncospasmo, anafilaxia y urticaria).

Se han comunicado casos de necrosis en el lugar de la inyección en pacientes bajo tratamiento con BETAFERON^® (véase Reacciones secundarias y adversas).

La necrosis puede ser extensa y abarcar la fascia muscular y el tejido graso con consecuente formación de cicatriz. Ocasionalmente, se requiere de desbridamiento y, con menor frecuencia aún, de injertos cuatáneos. La curación puede demorar hasta 6 meses.

Si el paciente experimenta alguna ruptura en la piel, la cual se puede asociar con edema o drenaje de líquido del lugar de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de BETAFERON^®.

En caso de que el paciente tenga lesiones múltiples, se debe suspender el tratamiento con BETAFERON^® hasta su curación.

Los pacientes con lesiones únicas pueden continuar el tratamiento con BETAFERON^® siempre que la necrosis no sea muy extensa, puesto que algunos pacientes han experimentado la curación de la necrosis en el lugar de la inyección sin tener que interrumpir el tratamiento.

Para minimizar el riesgo de necrosis en el lugar de la inyección se debe aconsejar a los pacientes:

Usar una técnica aséptica de inyección.

Alternar los lugares de inyección con cada dosis.

Se debe controlar periódicamente el procedimiento de autoinyección del paciente, especialmente si se han presentado reacciones en el lugar de la inyección.

Frecuentemente se ha observado sintomatología gripal (fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias, artralgias, malestar o sudación). La incidencia de estos síntomas decreció con el tiempo.

Tras la administración de BETAFERON^® se observaron frecuentemente reacciones en el lugar de la inyección.

El tratamiento con 0.25 mg (8 millones de U.I.) de BETAFERON^® se ha asociado de manera significativa a enrojecimiento, edema, decoloración, inflamación, dolor, hipersensibilidad, necrosis y a las reacciones inespecíficas en el lugar de la inyección. La incidencia de reacciones en el lugar de la inyección disminuyó habitualmente con el tiempo.

La siguiente relación de eventos adversos está basada en los ensayos clínicos (tabla 1) y en la farmacovigilancia posterior a la comercialización de BETAFERON^® (tabla 2). Es aún limitada la experiencia con BETAFERON^® en pacientes con EM y consecuentemente, pueden no haberse observado aún los efectos adversos de baja incidencia.

En la tabla 1 se relacionan los eventos adversos y las alteraciones de laboratorio que se presentaron entre todos los pacientes tratados con 0.25 ó 0.16 mg/m² de BETAFERON^® en días alternos por periodos de hasta 3 años en los ensayos clínicos controlados, con una incidencia que era por lo menos 2% mayor que aquella observada en los pacientes que recibieron placebo.

La tabla 2 siguiente incluye las tasas de reportes basadas en los informes espontáneos sobre reacciones adversas, clasificadas como muy frecuentes (? 10%), frecuentes (< 10%-? 1%), infrecuentes (< 1%-? 1/1,000), raras (< 1,000-? 1/10,000) y muy raras (< 1/10,000).

Inmunogenicidad: Como sucede con todas las proteínas de uso terapéutico, existe un potencial de inmunogenicidad. Durante los ensayos clínicos se recolectaron muestras de suero cada 3 meses con el fin de vigilar el desarrollo de anticuerpos contra BETAFERON^®.

En los diferentes ensayos clínicos controlados entre 23 y 41% de los pacientes desarrolló actividad sérica neutralizante contra el interferón beta-1b, confirmada por al menos dos títulos positivos consecutivos; de estos pacientes entre 43 y 55% se revirtió a un estado estable de anticuerpos negativos (con base en dos títulos consecutivos negativos) durante el periodo de observación subsecuente del estudio respectivo.

No se ha demostrado un efecto atenuante consistente sobre las medidas de impacto clínico, incluyendo hallazgos de IRM, en relación con la presencia de anticuerpos neutralizantes en los ensayos clínicos, puntos finales de análisis, diferentes análisis estadísticos y diversas definiciones del estado positivo de anticuerpos neutralizantes. No se ha establecido una asociación entre la presencia de eventos adversos y el desarrollo de una actividad neutralizante.

La decisión de continuar o suspender el tratamiento debe basarse en consideraciones sobre la actividad clínica de la enfermedad y no en el estado de actividad neutralizante.

No se han realizado con BETAFERON^® estudios específicos de interacción con medicamentos.

No se conoce el efecto de la administración de 0.25 mg (8 millones de U.I.) de BETAFERON^®, en días alternos, sobre el metabolismo de fármacos en pacientes de EM. El tratamiento de las recidivas con corticosteroides o ACTH durante periodos de hasta 28 días ha sido bien tolerado en pacientes que están recibiendo BETAFERON^®. El empleo de BETAFERON^® en administración conjunta con otros inmunomoduladores sólo se ha estudiado con corticoides o ACTH.

Se ha comunicado que los interferones originan una reducción de la actividad de enzimas dependientes del citocromo hepático P-450, tanto en animales como en seres humanos. Por ello debe observarse precaución al administrar BETAFERON^® en combinación con medicamentos que tengan un estrecho índice terapéutico y dependan notablemente para su depuración del sistema citocromo hepático P-450. Se debe tener precaución con cualquier medicación concomitante que afecte al sistema hematopoyético.

No se han realizado estudios de toxicidad aguda. Como los roedores no reaccionan al interferón beta humano, la evaluación del riesgo se basó en los estudios de administración repetida efectuados en monos Rhesus. Se observó hipertermia transitoria, así como un aumento transitorio significativo de los linfocitos y un descenso transitorio significativo de trombocitos y neutrófilos segmentados. No se han realizado estudios a largo plazo. Los estudios sobre reproducción en monos Rhesus revelaron toxicidad materna y una alta tasa de abortos. No se observaron malformaciones en los animales supervivientes. No se ha realizado ninguna investigación sobre la fertilidad. No se ha observado influencia alguna sobre el ciclo estral en monos.

En un único estudio de genotoxicidad (test de Ames) no se observó efecto mutagénico.

No se han realizado estudios de carcinogénesis. Un ensayo de transformación celular in vitro no dio indicio de potencial tumorigénico.

El tratamiento con BETAFERON^® deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad. La dosis recomendada de BETAFERON^® es de 0.25 mg (8 millones de U.I.), correspondiente a 1 ml de solución reconstituida (véase Instrucciones de uso/manipulación), inyectada por vía subcutánea cada dos días.

Actualmente no se conoce durante cuánto tiempo debe ser tratado el paciente. La eficacia durante un periodo de hasta 3 años ha quedado demostrada en un ensayo clínico controlado.

Se dispone de datos de ensayos clínicos de hasta 5 años de tratamiento para los pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante y de hasta 3 años de tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple secundaria y progresiva.

No se ha investigado la eficacia y seguridad de BETAFERON^® en niños y adolescentes de menos de 18 años. Por tanto, no deberá administrarse BETAFERON^® en estas edades.

Instrucciones de uso/manipulación: Para reconstituir la solución para inyección a partir de interferón beta-1b liofilizado, empléese la jeringa precargada de diluyente y una aguja para inyectar los 1.2 ml del diluyente (solución de cloruro sódico, 0.54% P/V) en el vial de BETAFERON^®. Disolver completamente el producto sin agitar. Observar visualmente la solución reconstituida, antes de su empleo, y desecharla si contiene partículas o está decolorada. La solución reconstituida contiene 0.25 mg (8 millones de U.I.) de interferón beta-1b por ml.

Almacenar todos los medicamentos de manera apropiada y mantenerlos fuera del alcance de los niños.