Cada comprimido recubierto contiene:

Fosfato de fludarabina..... 10.00 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

Tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) que no hayan respondido, o hayan empeorado, durante o después de –como mínimo– un tratamiento que contenga un agente alquilante.

Propiedades farmacodinámicas: BENEFLUR contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado análogo del agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosin-desaminasa. Fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidincinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP.

Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa a/d y e, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2F-ara-ATP no están aún completamente aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA el factor dominante. Además, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A produce una amplia fragmentación del DNA y muerte celular característica de apoptosis.

Propiedades farmacocinéticas:

Farmacocinética plasmática y urinaria de fluda­rabina (2F-ara-A): La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) se ha estudiado después de la administración intravenosa por inyección rápida en bolo, infusión corta y después de infusión continua, así como después de dosificación oral de fludarabina fosfato (fludara, 2F-ara-AMP). 2F-ara-A mostró un perfil farmacocinético similar en pacientes con LLC.

No se encontró una clara correlación entre la farmacocinética del 2F-ara-A y la eficacia terapéutica en pacientes con cáncer. Sin embargo, la ocurrencia de neutropenia y cambios en el hematócrito indicaron que la citotoxicidad de fosfato de fludarabina inhibe la hematopoyesis de una manera dosis-dependiente.

Distribución y metabolismo: 2F-ara-AMP es la prodroga hidrosoluble de fludarabina (2F-ara-A), la cual es rápida y cuantitativamente defosforilada en el organismo humano al nucleósido 2F-ara-A. Otro metabolito, la 2F-ara-A-hipoxantina, la cual representa el principal metabolito en el perro, se observó sólo en una pequeña proporción en humanos. Después de la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² durante 30 minutos a pacientes con LLC, 2F-ara-A alcanzó concentraciones plasmáticas máximas promedio de 3.5-3.7 µM hacia el final de la infusión.

Los correspondientes niveles de 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos promedio de 4.4-4.8 µM hacia el final de la infusión. Durante un esquema de tratamiento de cinco días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor aproximadamente de 2. Se puede excluir la acumulación de 2F-ara-A después de varios ciclos de tratamiento. Los niveles posmáximos se redujeron en tres fases de disposición con una vida media inicial de aproximadamente cinco minutos, una vida media intermedia de 1-2 horas y una vida media terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudios de la farmacocinética de 2F-ara-A mostró una depuración plasmática total promedio de 79 ml/min/m² (2.2 ml/min/kg) y un volumen promedio de distribución (Vss) de 83 l/m² (2.4 l/kg). Los datos mostraron una gran variabilidad interindividual. Después de la administración I.V. y oral de fosfato de fludarabina, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo las curvas de tiempo de los niveles plasmáticos aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las vidas medias, la depuración plasmática y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente de la dosis, lo cual señala un comportamiento dosis lineal.

Después de la administración de dosis orales de fosfato de fludarabina, los niveles plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcanzaron aproximadamente 20-30% de los correspondientes niveles I.V. hacia el final de la infusión y se presentaron 1-2 horas después de la dosis. La disponibilidad sistémica promedio de 2F-ara-A estuvo en el rango de 50-65% después de dosis únicas y repetidas y fue similar después de la ingestión de una solución o una formulación de tabletas de liberación inmediata.

Después de la administración de una dosis oral de 2F-ara-AMP con la administración concomitante de alimentos se observó un ligero aumento (< 10%) de la disponibilidad sistémica (AUC), una ligera reducción de los niveles plasmáticos máximos (Cmáx) de 2F-ara-A y un tiempo retardado de ocurrencia de Cmáx; las vidas medidas terminales no se vieron afectadas.

Eliminación: La eliminación de 2F-ara-A ocurre en gran medida por excreción renal. 40 a 60% de la dosis I.V. administrada se excretó en la orina.

Estudios de balance de masa en animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de las sustancias radiomarcadas en la orina.

Características en los pacientes: Los individuos con alteración de la función renal mostraron una depuración corporal total reducida, lo cual señaló la necesidad de una reducción en la dosis.

Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas, no mostraron una tendencia pronunciada a la fijación proteica de 2F-ara-A.

Farmacocinética celular de fludarabina trifos­fato: 2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, en donde es refosforilada a monofosfato y posteriormente a di y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP representa el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Se observaron niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC en una media de 4 horas, los cuales exhibieron una variación considerable con una concentración pico media de aproximadamente 20 µM.

Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas siempre fueron considerablemente más elevados que los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo cual indica una acumulación en los sitios diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación li- neal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (productos de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el aumento de 2F-ara-ATP intra­celular. La eliminación de 2F-ara-ATP a partir de las cé­lulas diana mostró valores promedio de vida media de 15 y 23 horas.

BENEFLUR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este fár­maco o alguno de sus componentes, en pacientes con función renal reducida, con depuración de creatinina < 30 ml/min, y en pacientes con anemia hemolítica descompensada.

Neurotoxicidad: Durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes con leucemia aguda, la administración de dosis elevada de BENEFLUR se acompañó de efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Estos efectos neurotóxicos graves se observaron en 36% de los pacientes tratados por vía intravenosa con 96 mg/m2/día durante 5-7 días, dosis que corresponde aproximadamente a 4 veces la recomendada para el tratamiento de la LLC.

En los pacientes tratados con dosis dentro del rango de las recomendadas para LLC, estos fenómenos graves de neurotoxicidad ocurrieron en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o con menos frecuencia (confusión). Los pacientes deberán ser estrechamente observados respecto a indicios de efectos secundarios neurológicos. Se desconoce el efecto de la administración crónica de BENEFLUR sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante periodos de tiempo relativamente prolongados, por lo cual se administraron hasta 26 ciclos de terapia.

Alteración del estado de salud: En pacientes con alteración del estado de salud, BENEFLUR debe administrarse con precaución y después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio.

Esto es especialmente válido para pacientes con compromiso severo de la función medular ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas.

Alteración de la función hepática: No existen datos disponibles con respecto al empleo de BENEFLUR en pacientes con compromiso hepático.

En este grupo de pacientes, BENEFLUR debe emplearse con precaución y administrarse si el beneficio percibido supera cualquier riesgo potencial.

Mielosupresión: En los pacientes tratados con BENEFLUR se han informado casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de fase I en pacientes con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores.

Puede observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de BENEFLUR requiere una cuidadosa vigilancia hematológica. BENEFLUR es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos.

Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre peri­férica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Progresión de la enfermedad: En pacientes con LLC se ha reportado frecuentemente progresión y transformación de la enfermedad (por ejemplo, síndrome de Richter).

Transfusión de productos sanguíneos: Se han observado casos de reacción de injerto contra huésped (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos hacia el huésped) después de transfusión de sangre sin irradiar a pacientes tratados con BENEFLUR.

Se ha reportado con una elevada frecuencia el desenlace fatal como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, en pacientes que precisen transfusiones y que estén siendo o hayan sido tratados con BENEFLUR, debe tomarse en consideración únicamente el empleo de sangre irradiada.

Lesiones tumorales de piel: Se ha informado de la aparición en algunos pacientes de empeoramiento reversible o de exacerbaciones en lesiones preexistentes de cáncer de piel durante o después del tratamiento con BENEFLUR.

Síndrome de lisis tumoral: Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al trata­miento con BENEFLUR en pacientes con gran carga tumoral.

Puesto que BENEFLUR puede inducir una respuesta durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presentan riesgo de desarrollar esta complicación.

Fenómenos autoinmunes: Se ha informado sobre la aparición durante o después del tratamiento con BENEFLUR de fenómenos autoinmunes que han puesto en peligro la vida del paciente y han sido a veces fatales (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans) independientemente de la existencia o no de cualquier antecedente de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs. La mayoría de estos pacientes reexpuestos al tratamiento con BENEFLUR volvieron a presentar el cuadro hemolítico.

Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con BENEFLUR deberán ser monitorizados cuidadosamente en relación a posibles signos de anemia hemolítica auto­inmune (descenso de la hemoglobina asociado a hemólisis y resultado positivo de la prueba de Coombs). En caso de hemólisis, se recomienda suspender el tratamiento con BENEFLUR.

En el caso de anemia hemolítica auto­inmune, las pautas de tratamiento más habituales son transfusión de sangre irradiada (véase, reacción de injerto contra huésped) y la administración de corticoides.

Reducción de la función renal: La depuración corporal total del principal metabolito plasmático 2F-ara-A muestra correlación con la depuración de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con función renal disminuida mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada.

Por ello, en pacientes con sospecha clínica de alteración renal o con edades superiores a 70 años, debe determinarse la depuración de creatinina. Si ésta estuviera entre 30 y 70 ml/min, debería reducirse la dosis hasta en 50% vigilando cuidadosamente los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad. El tratamiento con BENE­FLUR está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.

Pacientes ancianos: Puesto que son limitados los datos disponibles acerca del empleo de BENEFLUR en personas de más de 75 años, la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con pre­caución.

Anticoncepción: Tanto las mujeres en edad de concebir como los varones en edad fértil, deben adoptar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con BENEFLUR y los 6 meses posteriores como mínimo.

Inmunizaciones: Durante y después del tratamiento con BENEFLUR debe evitarse la vacunación con organismos vivos.

Opciones de retratamiento después de un tratamiento inicial con BENEFLUR: Los pacientes que presentan respuesta primaria a BENEFLUR tienen una buena posibilidad de responder nuevamente a la mo­noterapia con BENEFLUR.

Se debe evitar pasar a los pacientes que no han respondido a una terapia inicial con BENEFLUR, a un tratamiento con clorambucilo, porque la mayoría de pacientes que han demostrado ser resistentes a BENEFLUR han mostrado resistencia al clorambucilo.

Embarazo: Los estudios de embriotoxicidad en animales demostraron un potencial embriotóxico y/o teratogénico, lo que plantea un importante riesgo para huma­nos a las dosis terapéuticas previstas. Los datos preclíni­cos en ratas demostraron el paso de fosfato de fludarabi­na y/o sus metabolitos a través de la barrera fetopla­centaria.

Se ha reportado un caso de malformación esquelética y cardiaca en el recién nacido después del empleo de BENEFLUR durante el embarazo temprano. BENEFLUR no debe emplearse durante el embarazo. Las mujeres con probabilidad de concebir deben ser prevenidas para que eviten el embarazo y para que, si esto ocurriera, informen inmediatamente de ello al médico tratante.

Lactancia: Se desconoce si este fármaco se excreta con la leche materna. Sin embargo, existe evidencia a partir de los datos preclínicos que el fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche. Por lo tanto, deberá interrumpirse la lactancia duran- te el tratamiento con BENEFLUR.

Con base en la experiencia del uso intravenoso de BENEFLUR, los efectos secundarios más comunes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia) fiebre y escalofríos e infección, incluyendo neumonía. Otros efectos referidos frecuentemente son edema, malestar, fatiga, debilidad, neuropatía periférica, tras­tornos visuales, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis y rash cutáneos. Se han registrado infecciones oportunistas serias en pacientes tratados con BENEFLUR.

Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves. Los efectos secundarios referidos con mayor frecuencia y aquellas reacciones más claramente relacionadas con el preparado, se enuncian a continuación según los sistemas orgánicos afectados. Sus tasas de presentación (frecuentes ³ 1%, infrecuentes ³ 0.1 y £ 1%) se basan en datos provenientes de ensayos clínicos, independientemente de la relación causal con BENEFLUR. Los eventos raros (< 0.1%) se identificaron especialmente a partir de la experiencia de posmer­cadeo.

Organismo en su totalidad: Se han informado frecuentemente fiebre, escalofríos, infección, malestar, debi­- lidad y fatiga.

Sistema hemático y linfático: Efectos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y anemia) se han reportado en la mayoría de los pacientes tratados con BENEFLUR. La mielosupresión puede ser de carácter severo y acumulativo.

El efecto prolongado de BENEFLUR sobre la disminución en el número de linfocitos T, puede llevar a un riesgo incrementado de infecciones oportunistas, incluyendo aquéllas debidas a reactivación viral latente como por ejemplo, leucoencefalopatía multifocal progresiva. Fenómenos autoinmunes clínicamente significativos son infrecuentes en pacientes que reciben BENEFLUR.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Se han registrado casos infrecuentes de síndrome de lisis tumoral en pacientes tratados con BENEFLUR. Esta compli­cación puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipo­calcemia, acidosis metabólica, hipercaliemia, hematuria, cristaluria debida a uratos e insuficiencia renal.

El comienzo de este síndrome puede ser precedido de dolor en el flanco y hematuria. Se ha reportado frecuentemente la presencia de edema. Son infrecuentes los cambios en los niveles de enzimas hepáticas y pancreáticas.

Sistema nervioso: Coma, agitación y convulsiones se presentan en raras ocasiones y la confusión infrecuente­mente. Se ha observado con frecuencia la presencia de neuropatía periférica.

Sentidos especiales: Los trastornos visuales son eventos frecuentemente informados en pacientes tratados con BENEFLUR. En casos raros, se ha presentado neuritis óptica, neuropatía óptica y ceguera.

Sistema respiratorio: Se registran con frecuencia casos de neumonía asociados al tratamiento con BENEFLUR. Reacciones de hipersensibilidad pulmonar con BENEFLUR (infiltrados pulmonares/neumonitis/fibrosis) asociados con disnea y tos son infrecuentes.

Sistema digestivo: Trastornos gastrointestinales como náusea y vómitos, anorexia, diarrea y estomatitis son eventos frecuentes.

En pacientes tratados con BENEFLUR se ha reportado sangrado gastrointestinal especialmente relaciona- do con trombocitopenia.

Sistema cardiovascular: Se ha reportado en casos raros insuficiencia cardiaca y arritmia en pacientes tratados con BENEFLUR.

Sistema genitourinario: Se han reportado eventos raros de cistitis hemorrágica en pacientes tratados con BENEFLUR.

Piel y anexos: Se han reportado frecuentemente erupciones cutáneas en pacientes tratados con BENEFLUR.

En casos raros puede desarrollarse síndrome de Stevens-Johnson o una necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell).

En un estudio clínico en el cual se empleó BENEFLUR en combinación con pentostatina (deoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria (LLC), se registró una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar fatal. Por ello no se recomienda el uso de BENEFLUR en combinación con pentostatina.

La eficacia terapéutica de BENEFLUR puede ser reducida por dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina. En un estudio clínico no se afectaron significativamente los parámetros farmacocinéticos después de la administración oral, con la ingestión concomitante de alimentos.

Ninguna conocida hasta el mo­mento.

Toxicidad sistémica: En los estudios de toxicidad aguda, las dosis únicas de fosfato de fludarabina ocasionaron severos síntomas de intoxicación o muerte a dosis que eran aproximadamente dos órdenes de magnitud superiores a la dosis terapéutica. Como es de esperar para un compuesto citotóxico, se vieron afectados la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En pacientes se observaron severos efectos secundarios en niveles más cercanos a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4), los cuales incluyeron neurotoxicidad severa con desenlace fatal en algunas instancias.

Los estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabina mostraron también los efectos esperados sobre los tejidos de rápida proliferación, por encima de una dosis límite. La severidad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y la duración de la dosificación. Los cambios observados se consideraron en general de orden reversible. En principio, la experiencia disponible a partir del uso terapéutico de BENEFLUR señala hacia un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque en los pacientes se observaron efectos indeseables adicionales como neurotoxicidad.

Embriotoxicidad: Los resultados de los estudios de embriotoxicidad en animales señalaron un potencial teratogénico para el fosfato de fludarabina, en vista del pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y las dosis terapéuticas en humanos, así como en analogía con otros antimetabolitos que se presume interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de BENEFLUR se asocia con un riesgo importante de efectos teratogénicos en humanos.

Potencial genotóxico, tumorigenicidad: Se ha demostrado que el fosfato de fludarabina ocasiona daños en el ADN en un test de recambio de cromátide hermana, aberraciones cromosomales en un ensayo citogenético in vitro y que aumenta la tasa de micronúcleos en el test in vivo de micronúcleos en ratas, pero se obtuvieron resultados negativos en las pruebas de mu­tación genética y en el test letal dominante en ratas macho. Así, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas, pero no en células germinales.

La conocida actividad de fosfato de fludarabina en nivel del ADN y los resultados de las pruebas de mutagenicidad conforman la base para la sospecha de un potencial tumorígeno. No se han realizado estudios en animales que directamente estudien el problema de tumorigenicidad, ya que la sospecha de un riesgo aumentado de tumores secundarios debido a la terapia con BENEFLUR, puede verificarse exclusivamente a partir de datos epide­mio­lógicos.

Tolerancia local: La similitud en la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal después de los estudios de dosificación intravenosa o intragástrica en animales apoyan la presunción que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina representa un efecto sistémico.

Niños: No se ha establecido la innocuidad y efectividad de BENEFLUR en niños.

Reducción de la función renal: Las dosis se deben ajustar en pacientes con reducción de la función renal. Si la depuración de creatinina estuviera entre 30 y 70 ml/min, la dosis debería reducirse hasta en 50%, vigilando cuidadosamente los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad. El tratamiento con BENEFLUR está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.

Adultos: BENEFLUR debe ser prescrito por un médico calificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico. La dosis recomendada es de 40 mg de fosfato de fludarabina/m² de superficie corporal, administrados por vía oral, diariamente durante cinco días consecutivos en cada periodo de 28 días. Los comprimidos recubiertos de fludara pueden tomarse con el estómago vacío, o bien, junto con los alimentos.

Los comprimidos recubiertos deben tomarse enteros, con agua, los comprimidos recubiertos no deben ser partidos ni masticados. La duración del tratamiento depende de la respuesta obtenida y la tolerancia al medicamento. Se recomienda administrar BENEFLUR hasta que se obtenga la mayor respuesta (remisión parcial o completa, generalmente seis ciclos) y después suspender la adminis­tración.

Síntomas: Las dosis altas de BENEFLUR se han asociado con toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte.

Asimismo, las dosis elevadas también se asocian con trombocitopenia severa y neutropenia debido a la supresión de la médula ósea.

Tratamiento: No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de BENEFLUR. El tratamiento consiste en la suspensión del preparado y terapia de soporte.

Caja con frasco con 15 comprimidos recubiertos.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC.

Su venta requiere receta médica.
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