Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de pioglitazona
equivalente a    15, 30 ó 45 mg
de pioglitazona

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

ZACTOS^MR (pioglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. Se presenta en forma de tabletas blancas o blanquecinas, redondas, convexas, no ranuradas, con los números 15, 30 ó 45 en uno de los lados, para administración oral.

ZACTOS^MR está indicado como un adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulino-dependiente, DMNID).

ZACTOS^MR está indicado como monoterapia.

ZACTOS^MR también está indicado para emplearse en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina, cuando la dieta y el ejercicio, más el agente único no da un buen resultado en el control adecuado de la glucemia.

El manejo de la diabetes tipo 2 deberá incluir también consejos nutricionales, reducción de peso según se necesite y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para mantener la eficacia del fármaco.

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: Pioglitazona es un agente antidiabético del grupo de las tiazolidinadionas que depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado, lo que produce un aumento en la captación de glucosa en los tejidos periféricos y una disminución de su producción a nivel hepático, lo que da como resultado la disminución en la glucosa sanguínea. A diferencia de las sulfonilureas, pioglitazona no es un secretagogo de insulina. Pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma del activador de la proliferación de peroxisoma (PPAR [gamma]). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina como son el tejido adiposo, el músculo esquelético, y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR (gamma) modula la trascripción de diversos genes que responden a la insulina que están involucrados en el control de la glucosa y en el metabolismo de los lípidos.

En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia, características de los estados con resistencia a la insulina como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona dan como resultado un incremento en la respuesta de los tejidos dependientes de insulina y se observan en diversos modelos animales de resistencia a la insulina. Ya que la pioglitazona incrementa los efectos de la insulina circulante (disminuyendo la resistencia a la insulina), no disminuye la glucosa sanguínea en modelos animales que carecen de insulina endógena.

Los estudios clínicos demostraron que pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes insulino-resistentes. La pioglitazona mejora la respuesta celular a la insulina, incrementa la utilización de glucosa dependiente de insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina y mejora la homeostasis disfuncional de glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por la pioglitazona resulta en concentraciones plasmáticas de glucosa más bajas, menores niveles plasmáticos de insulina y disminución en los valores de la hemoglobina glucosilada. Con base en los resultados del periodo de extensión abierta de un estudio clínico, el efecto de disminución de la glucosa con pioglitazona parece que persiste por cuando menos un año. En los estudios clínicos controlados, la pioglitazona en combinación con una sulfonilurea, metformina, o insulina, tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico.

Los estudios en función al análisis de HOMA (Homeostasis model assessment) demostraron que pioglitazona mejora la función de la célula beta e incrementa la sensibilidad a la insulina. En estudios clínicos a dos años se demostró que este es un efecto sostenido.

El efecto de pioglitazona (45 mg en monoterapia vs. placebo) se estudió en un pequeño estudio clínico de 18 semanas en pacientes diabéticos tipo 2. Pioglitazona se asoció con un incremento de peso significativo. La grasa visceral se redujo de manera significativa, mientras que hubo un incremento en la masa de grasa extra-abdominal. Cambios similares en la distribución corporal de grasa con pioglitazona se han acompañado de un incremento en la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los estudios clínicos, se observó una reducción en triglicéridos plasmáticos totales y en ácidos grasos libres, e incremento en los niveles de HDL colesterol en comparación con placebo, con un incremento pequeño, no clínicamente significativo en los niveles de LDL colesterol.

En estudios clínicos de hasta dos años de duración, pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres, e incrementó los niveles de HDL colesterol en comparación con placebo, metformina o glicazida. Pioglitazona no causó incrementos estadísticamente significativos en los niveles de LDL colesterol en comparación con placebo. En un estudio de 20 semanas, además de reducir los triglicéridos en ayuno, la pioglitazona redujo la hipertrigliceridemia posprandial por un efecto tanto sobre la síntesis hepática como por la absorción de triglicéridos. Estos efectos fueron independientes de los efectos de pioglitazona sobre la glucemia y fueron diferentes en forma estadísticamente significativa de glibenclamida.

En el estudio PROactive, en el que se valoraron parámetros de evolución cardiovascular, 5,238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular preexistente importante fueron asignados en forma aleatoria a recibir pioglitazona o placebo en adición a su tratamiento antidiabético y cardiovascular habitual, hasta por 3.5 años. La población del estudio tenía una edad promedio de 62 años; la duración promedio de la diabetes fue de 9.5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber presentado uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto del miocardio, accidente vascular cerebral, intervención cardiaca percutánea o cirugía de revascularización coronaria, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes había tenido un infarto del miocardio previo y aproximadamente 20% habían tenido un accidente vascular cerebral. Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de inclusión. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueadores de canales de calcio, nitratos, diuréticos, ácido acetilsalicílico, estatinas, fibratos).

Aunque el estudio falló en demostrar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por todas las causas, infarto del miocardio no mortal, accidente vascular cerebral, síndrome coronario agudo, amputación mayor de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existen motivos de preocupación sobre los efectos cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, se incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia cardiaca.

Farmacocinética y metabolismo:

Concentración sérica: Después de su administración oral en estado de ayuno, la pioglitazona se puede medir en suero dentro de 30 minutos, con concentraciones máximas a las 2 horas. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo para alcanzar concentraciones máximas a 3 ó 4 horas, pero no alteran el grado de absorción. Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas durante 24 horas después de una dosis diaria única. Se alcanzan concentraciones séricas estables tanto de pioglitazona como de pioglitazona total en el curso de 7 días. En condición estable, dos de los metabolitos de pioglitazona farmacológicamente activos, metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzan concentraciones séricas equivalentes o mayores que la pioglitazona. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende alrededor de 30% a 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y de 20% a 25% del área total bajo la curva de tiempo/concentración sérica (AUC).

Tanto para la pioglitazona como para la pioglitazona total, la concentración sérica máxima (Cmáx), el AUC, y la concentración sérica mínima (Cmín) se incrementan en forma proporcional con dosis de 15 y 30 mg por día. Existe un incremento ligeramente menor al proporcional para la pioglitazona y la pioglitazona total a una dosis de 60 mg por día.

Distribución: La vida media sérica promedio de la pioglitazona y de la pioglitazona total varía entre 3 y 7 horas y 16 y 24 horas, respectivamente; la pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, calculada en 5-7 l/h. El promedio del volumen de distribución aparente (Vd/F) de pioglitazona posterior a la administración de una dosis única, es de 0.63 ± 0.41 (promedio ± DS) l/kg de peso corporal. La pioglitazona se une en forma importante a las proteínas séricas en el humano (> 99%), en particular a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen en gran proporción a la albúmina sérica (> 98%).

Metabolismo: La pioglitazona se metaboliza ampliamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (ceto derivados de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, el M-III y el M-IV son las especies principales asociadas al fármaco encontradas en el suero humano después de dosis múltiples.

Datos in vitro demostraron que múltiples isoformas de CYP están involucradas en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P-450 involucradas son la CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4, con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas incluyendo a CYP1A1 que es principalmente extrahepática. Se han realizado estudio in vivo de pioglitazona en combinación con inhibidores de P-450 y sustratos. La relación de 68-hidroxicortisol/cortisol urinarios en pacientes tratados con pioglitazona mostró que no es un potente inductor enzimático del CYP3A4.

Eliminación: Después de su administración oral, alrededor de 15 a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se considera que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin modificarse o como metabolitos, y se elimina en las heces.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambio en pacientes con insuficiencia renal de moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) a severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) en comparación con individuos sanos. No se recomienda ningún ajuste en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática: Comparados con controles normales, los sujetos con alteración de la función hepática (grado B/C de Child-Pugh) tienen una reducción aproximadamente de 45% en las concentraciones máximas promedio de pioglitazona y de pioglitazona total, pero no muestran cambios en el promedio de los valores del AUC.

Ancianos: En individuos ancianos sanos, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y de pioglitazona total no son significativamente diferentes, pero los valores del AUC son ligeramente mayores y los valores de la vida media terminal son ligeramente más prolongados que en individuos más jóvenes. Estos cambios no fueron de tal magnitud para que pudieran ser considerados como clínicamente relevantes. Aproximadamente 500 pacientes en los estudios clínicos controlados con placebo de pioglitazona tenían más de 65 años. No se observaron diferencias significativas en eficacia y seguridad entre dichos pacientes y aquellos más jóvenes.

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población infantil. No se han establecido la eficacia y seguridad de pioglitazona en pacientes pediátricos.

Género: Los valores de la Cmáx media y del AUC se incrementaron entre 20 y 60% en mujeres. Como monoterapia y en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina, pioglitazona mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. En los estudios clínicos controlados, las disminuciones en hemoglobina glucosilada a partir de la basal fueron por lo general mayores en mujeres que en hombres (una diferencia promedio de 0.5%). Puesto que el tratamiento debe individualizarse en cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda ajustar la dosis sólo con base en el sexo.

Grupos étnicos: No se dispone de datos farmacocinéticos entre diferentes grupos étnicos.

ZACTOS^MR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de sus componentes, en pacientes con insuficiencia cardiaca o con antecedentes de insuficiencia cardiaca (estadios I-IV de la NYHA), cetoacidosis diabética.

ZACTOS^MR ejerce su efecto antihiperglucémico sólo en presencia de insulina. Por lo tanto, no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo I o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Deben realizarse periódicamente mediciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y de glucosa plasmática en ayuno para evaluar el control glucémico y la respuesta terapéutica a pioglitazona.

Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y en forma periódica de ahí en adelante a juicio del médico. No se debe iniciar el tratamiento con pioglitazona si al inicio del tratamiento el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o elevación en los niveles de las transaminasas séricas (ALT mayor a 2.5 veces el límite superior normal). Si aparece ictericia el tratamiento con pioglitazona debe suspenderse.

Uso durante el embarazo: No existen estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. Pioglitazona sólo deberá emplearse durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Uso durante la lactancia: No se sabe si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Ya que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, pioglitazona no deberá administrarse a mujeres que dan alimentación al seno materno o ésta deberá suspenderse si el medicamento se considera indispensable.

En los estudios clínicos en todo el mundo, más de 5,900 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona. En los estudios clínicos en Estados Unidos, más de 4,700 pacientes han recibido pioglitazona; más de 3,300 han sido tratados por 6 meses o más, y más de 450 pacientes por un año o más.

La incidencia global y tipo de eventos adversos reportados en los estudios de monoterapia con pioglitazona controlados con placebo a dosis de 7.5, 15, 30 ó 45 mg una vez al día se muestran en la siguiente tabla.

Estudios de monoterapia con pioglitazona controlados con placebo: Eventos adversos reportados con una frecuencia >/= 5% de los pacientes tratados con ZACTOS^MR

En la mayoría de los eventos adversos clínicos la incidencia fue similar entre los grupos tratados con monoterapia con pioglitazona y aquellos tratados en combinación con sulfonilureas, metformina, e insulina. Hubo un incremento en la incidencia de edema en los pacientes tratados con pioglitazona e insulina en comparación con aquellos que sólo recibieron insulina.

En un estudio controlado con placebo, de 16 semanas, de pioglitazona más insulina (n = 379), 10 pacientes tratados con pioglitazona más insulina presentaron disnea, y también en algún momento durante su tratamiento, presentaron cambio en el peso o edema. Siete de esos 10 pacientes recibieron diuréticos para tratar dichos síntomas. Esto no se reportó en el grupo de insulina más placebo.

La incidencia de abandono de tratamiento debido a eventos adversos diferentes a hiperglucemia en los estudios clínicos controlados con placebo, fue similar en pacientes tratados con placebo (2.8%) o pioglitazona (3.3%).

En los estudios controlados de terapia de combinación con una sulfonilurea o insulina, se reportó hipoglucemia de leve a moderada, la cual parece estar relacionada con la dosis.

En los estudios doble-ciego de Estados Unidos, se reportó anemia en </= 2% de los pacientes tratados con pioglitazona más sulfonilurea, metformina o insulina.

Cardiovasculares: En estudios clínicos controlados con placebo realizados en Estados Unidos, que excluyeron a pacientes con estadio cardiaco clase III y IV de acuerdo con la New York Heart Association (NYHA), la incidencia de eventos adversos cardiacos graves relacionados con la expansión de volumen no se incrementó en pacientes tratados con pioglitazona como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina en comparación con los pacientes tratados con placebo. En estudios de combinación con insulina, un pequeño número de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca preexistente desarrolló insuficiencia cardiaca congestiva al ser tratado con pioglitazona (1.1%) comparado con ninguno en los que recibieron insulina sola. En la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, se han reportado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con o sin antecedentes previos de enfermedad cardiaca.

Edema: Pioglitazona debe utilizarse con precaución en pacientes con edema. En los estudios clínicos realizados en Estados Unidos, el edema se reportó con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo y parece estar relacionado con la dosis. En los estudios de monoterapia, se reportó edema en 4.8% de los pacientes tratados con pioglitazona versus 1.2% de los que recibieron placebo. En los estudios de terapia de combinación, se reportó edema en 7.2% de los pacientes con pioglitazona y sulfonilurea comparado con 2.1% de los que recibieron la sulfonilurea sola. En los estudio de terapia combinada con metformina, se reportó edema en 6.0% de los pacientes con combinación comparado con 2.5% de los que recibieron metformina sola. En los estudios de terapia de combinación con insulina, se reportó edema en 15.3% de los pacientes con combinación comparado con 7.0% de los que recibieron insulina sola. La mayoría de esos eventos fueron considerados de intensidad leve a moderada. En la experiencia posterior a la comercialización se han recibido reportes de aparición o empeoramiento del edema.

Incremento de peso corporal: Se ha observado incremento del peso corporal en pacientes tratados con pioglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. El mecanismo de incremento de peso no se conoce, pero probablemente involucra una combinación de retención de líquido y acumulación de grasa.

Hematológicos: Véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio.

Ovulación: La terapia con pioglitazona al igual que con otras tiazolidinadionas, puede producir ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Por tal motivo, dichas mujeres tienen un mayor riesgo de embarazo mientras están en tratamiento con pioglitazona. Se debe recomendar una terapia contraceptiva adecuada en mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no ha sido investigado en estudios clínicos, por lo que su frecuencia se desconoce.

Efectos hepáticos: En los estudios clínicos realizados en Estados Unidos, más de 4,700 pacientes recibieron pioglitazona. No hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por el medicamento o de elevación de ALT en dichos estudios. Durante los estudios controlados con placebo previos a la aprobación, realizados en Estados Unidos, un total de 4 de 1,526 (0.26%) pacientes tratados con pioglitazona y 2 de 793 (0.25%) de los pacientes tratados con placebo tuvieron valores de ALT 3 veces por arriba del límite superior normal. Dichas elevaciones de ALT en pacientes tratados con pioglitazona fueron reversibles y no se consideraron relacionadas al tratamiento. En la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, se han recibido reportes de hepatitis o de elevaciones de las enzimas hepáticas de tres o más veces el límite superior normal. Muy rara vez ha involucrado falla hepática con o sin una evolución fatal, aunque no se ha establecido una relación de causalidad.

Órganos de los sentidos: Después del inicio de la comercialización, muy rara vez, se han reportado casos de edema macular de nueva aparición, o bien, empeoramiento del mismo, con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Se desconoce si existe una asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular. Los médicos deben considerar la posibilidad de edema macular si un paciente les reporta disminución de la agudeza visual.

Otros: Se observó un incremento en la incidencia de fracturas óseas en mujeres, en un análisis de reportes de eventos adversos de fractura agrupados, de los estudios clínicos, controlados, aleatorios, doble ciego, en más de 8,100 pacientes tratados con pioglitazona y 7,400 pacientes tratados con un comparador, que habían recibido tratamiento hasta por 3.5 años.

Las fracturas se observaron en 2.6% de las mujeres que tomaron pioglitazona en comparación con 1.7% de las mujeres tratadas con un comparador. No se observó un incremento en las tasas de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1.3%) versus el comparador (1.5%). La incidencia calculada de fractura fue de 1.9 fracturas por 100 años-paciente en mujeres tratadas con pioglitazona y de 1.1 fracturas por 100 años-paciente en mujeres tratadas con el comparador. El incremento del riesgo de fracturas para mujeres de esta base de datos tratadas con pioglitazona, es por lo tanto, de 0.8 fracturas por 100 años paciente de uso.

En el estudio de evaluación de riesgo cardiovascular PROactive de 3.5 años, 44/870 (5.1%; 1.0 fracturas por 100 años-paciente) de las pacientes mujeres tratadas?con pioglitazona presentaron fracturas en comparación con 23/905 (2.5%; 0.5 fracturas por 100 años-paciente) de las pacientes mujeres tratadas con un comparador. No se observó un incremento en las tasas de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1.7%) versus el comparador (2.1%).

El riesgo de fracturas debe ser considerado durante el manejo a largo plazo de mujeres tratadas con pioglitazona.

Estudios de interacción en voluntarios sanos con la coadministración de 45 mg de pioglitazona una vez al día han demostrado que pioglitazona no tiene ningún efecto relevante sobre la farmacocinética o farmacodinamia de digoxina, warfarina (no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes con terapia crónica con warfarina), glipicida, fexofenadina, metformina, ranitidina, y teofilina. La coadministración de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar la farmacocinética de la sulfonilurea.

La coadministración de 45 mg de pioglitazona una vez al día con un contraceptivo oral que contenía etinil estradiol, disminuyó el AUC y la Cmáx de este último. La coadministración de pioglitazona y nifedipino de liberación prolongada redujo la Cmáx y el AUC de este último. Debido a la elevada variabilidad de la farmacocinética del etinil estradiol y de nifedipino, no se conoce la importancia clínica de estos hallazgos. La coadministración de pioglitazona y midazolam, redujo el AUC y la Cmáx de este último. La coadministración de pioglitazona con ketoconazol y con atorvastatina modificó los valores del AUC, Cmáx y Cmín de pioglitazona sin cambio y de atrovastatina sin cambio.

Puede presentarse hipoglucemia cuando pioglitazona se administra en combinación con un agente hipoglucemiante oral o con insulina. Una reducción en la dosis del agente concomitante puede llegar a ser necesaria.

 Un inhibidor del CYP2C8 (como gemfibrozil) puede incrementar el área bajo la curva (AUC) de pioglitazona y un inductor del CYP2C8 (como rifampicina) puede disminuir el AUC de pioglitazona.

Se ha reportado que la coadministración de pioglitazona con gemfibrozil puede ocasionar un incremento de hasta 3 veces en el AUC de pioglitazona. Ya que existe el potencial de eventos adversos relacionados con la dosis de pioglitazona, puede requerirse una disminución en la dosis de pioglitazona cuando gemfibrozil se administra en forma concomitante.

 Se ha reportado que la coadministración de pioglitazona con rifampicina puede ocasionar una disminución de 54% en el AUC de pioglitazona. Se puede requerir incrementar la dosis de pioglitazona con base en la respuesta clínica cuando se administra en forma concomitante con rifampicina.

Hematológicas: Pioglitazona puede causar disminución de la hemoglobina y el hematócrito. En promedio, durante los estudios clínicos, la hemoglobina disminuyó entre 2 y 4% en los pacientes tratados con pioglitazona. Esta disminución parece estar relacionada con la dosis. Estos cambios, por lo general, se presentan dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecen relativamente estables a partir de ese momento. Estos cambios parecen estar relacionados al incremento del volumen plasmático asociado al tratamiento con ZACTOS^MR y rara vez se han asociado con efectos hematológicos clínicamente significativos.

Niveles de CPK: Durante las pruebas de laboratorio de los estudios clínicos, se observaron elevaciones transitorias, esporádicas, de los niveles de creatinfosfocinasa (CK/CPK). Un incremento aislado de más de 10 veces el límite superior normal se observó en 9 pacientes. Seis de dichos pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, dos pacientes habían completado su participación en el estudio al momento de dicho incremento y un paciente suspendió el estudio a consecuencia del mismo. Dichos incrementos se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. La relación de dichos eventos con el tratamiento con pioglitazona se desconoce.

Niveles de transaminasas séricas: Durante todos los estudios clínicos en Estados Unidos, 14 de 4,780 pacientes (0.30%) tratados con pioglitazona tuvieron elevaciones de ALT 3 veces por arriba del límite superior normal. En todos los pacientes con estudios de seguimiento dichos incrementos fueron reversibles. En la población de pacientes tratados con pioglitazona, los valores promedio de bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina y GGT en la última visita habían disminuido en comparación con la basal. Menos de 0.9% de los pacientes tratados con pioglitazona fueron retirados de los estudios clínicos en EU debido a alteraciones de la función hepática.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis oral hasta de 63 mg/kg de pioglitazona (aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima de 45 mg/m² recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano, excepto la vejiga urinaria. Se observaron neoplasias benignas y/o neoplasias malignas de células transicionales en ratas macho a una dosis de 4 mg/kg/día y mayores (casi igual a la dosis oral máxima en mg/m² recomendada en humanos). Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad en ratones hembra y macho a una dosis oral de pioglitazona de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis oral máxima de 45 mg mg/m² recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano.

Durante la evaluación prospectiva de citología urinaria en más de 1,800 pacientes que recibieron pioglitazona en los estudios clínicos, hasta de un año de duración, no se identificaron nuevos casos de tumores vesicales.

Pioglitazona no resultó mutagénica en una batería de estudios de toxicología genética, incluyendo el ensayo bacteriano de Ames, un ensayo prospectivo de mutación de genes de células de mamífero (CHO/HPRT y AS52 / XPRT), un ensayo de citogenética in vitro utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programada, y un ensayo de micronúcleos in vivo.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas hembra y macho con dosis orales de hasta 40 mg/kg de pioglitazona diariamente antes de, y durante el apareamiento y gestación (aproximadamente 9 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m²).

ZACTOS^MR se debe tomar una vez al día con o sin alimentos.

El manejo de la terapia antidiabética debe individualizarse. Idealmente, la respuesta al tratamiento debe ser evaluada utilizando Hba1c que es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la glucosa plasmática en ayuno. La HbA1c refleja la glucemia de los dos o tres últimos meses. En la práctica clínica, es recomendable que el paciente sea tratado con ZACTOS^MR por un periodo de tiempo suficiente para evaluar los cambios en la HbA1c (tres meses) a menos que el control glucémico se deteriore de manera importante.

Monoterapia: En pacientes no controlados en forma adecuada con dieta y ejercicio, se puede iniciar monoterapia con ZACTOS^MR a 15 ó 30 mg una vez al día. Para pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis inicial de ZACTOS^MR, la dosis se puede incrementar hasta 45 mg por día. Para pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia, deberá considerarse el tratamiento combinado.

Tratamiento combinado:

Sulfonilureas: Se puede iniciar ZACTOS^MR en combinación con sulfonilureas a 15 ó 30 mg una vez al día. La dosis actual de sulfonilurea puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOS^MR. Si los pacientes reportan hipoglucemia, deberá disminuirse la dosis de sulfonilurea.

Metformina: Se puede iniciar ZACTOS^MR en combinación con metformina a 15 ó 30 mg una vez al día. La dosis actual de metformina puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOS^MR. Es poco probable que la dosis de metformina requiera ajustes debido a hipoglucemia durante la combinación con ZACTOS^MR.

Insulina: Se puede iniciar ZACTOS^MR en combinación con insulina a 15 ó 30 mg una vez al día. La dosis actual de insulina puede continuarse cuando se inicia el tratamiento con ZACTOS^MR. En pacientes que reciben ZACTOS^MR e insulina, la dosis de insulina puede disminuirse en 10 a 25% si el paciente reporta hipoglucemia o si las concentraciones de glucosa plasmática disminuyen por debajo de 100 mg/dl. Los ajustes posteriores deberán individualizarse en función de la disminución de la glucosa.

Dosis máxima recomendada: La dosis de ZACTOS^MR no deberá rebasar los 45 mg al día en una sola toma en monoterapia o en combinación con sulfonilureas, metformina o insulina.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se debe iniciar el tratamiento con ZACTOS^MR si al inicio del tratamiento el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o elevación en los niveles de las transaminasas séricas (ALT mayor a 2.5 veces el límite superior normal). Se recomienda vigilar las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ZACTOS^MR y en forma periódica de ahí en adelante.

Niños y adolescentes: No se dispone de datos con respecto al empleo de ZACTOS^MR en pacientes menores de 18 años; por lo tanto, no se recomienda el empleo de ZACTOS^MR en pacientes pediátricos.

Combinación con otras tiazolidinadionas: No existen datos sobre el uso de ZACTOS^MR en combinación con otras tiazolidinadionas.

Durante los estudios clínicos controlados, se reportó un caso de sobredosis con ZACTOS^MR. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante 4 días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó la presencia de algún signo clínico durante ese periodo.

En el caso de sobredosis, deberá iniciarse el tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

ZACTOS^MR Tabletas de 15 mg, frasco con 7 tabletas.

ZACTOS^MR Tabletas de 30 mg, frasco con 7 tabletas.

ZACTOS^MR Tabletas de 45 mg, frasco con 7 tabletas.

Almacenar a menos de 25°C y en lugar seco.

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Consérvese a no más de 25°C.

Hecho en Japón por:

Takeda Pharmaceutical Company Limited

Acondicionado por:

Eli Lilly and Company. Lilly Corporate Center, E. U. A.

Distribuido por:

ELI LILLY Y COMPANÍA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 081M2000, SSA

LEAR-07330022070148/RM 2007

Pioglitazona, al igual que otras tiazolidinadionas, puede causar retención de líquidos cuando se utiliza solo o en combinación con otros agentes antidiabéticos, incluyendo insulina. La retención de líquidos puede originar o exacerbar la insuficiencia cardiaca. Los pacientes deben ser observados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, incremento de peso o edema, principalmente aquéllos con reserva cardiaca reducida. La pioglitazona deberá ser suspendida si se presenta un deterioro de la función cardiaca. Pioglitazona está contraindicada en pacientes con estadio cardiaco clase I a IV según la New York Heart Association (NYHA).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZACTOS^MR en niños.