Cada TABLETA contiene:

Candesartán cilexetilo            8.0 mg y 16.0 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

 Candesartán está indicado para el tratamiento de todos los grados de hipertensión arterial, ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos, como diuréticos tiazidas y antagonistas del calcio.

Candesartán también está indicado en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca y deterioro de la función ventricular sistólica (fracción de expulsión ventricular izquierda £ 40%) como terapia agregada a un inhibidor de la ECA (IECA) o cuando los IECAs no son bien tolerados.

Candesartán es antagonista del receptor de angiotensina II, selectivo para los receptores AT₁. No tiene actividad agonista.

Farmacocinética:

Absorción y distribución: Candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte rá­pidamente al fármaco activo, candesartán, por hidrólisis de un enlace éster, durante la absorción desde el tracto gastrointestinal.

La biodisponibilidad absoluta promedio de candesartán es aproximadamente 40% después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo. La concentración sérica pico promedio (Cmáx) se logra 3 a 4 horas después de la ingesta de la tableta. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente al aumentar las dosis dentro del rango de dosis terapéuticas. No se han observado diferencias relacionadas al sexo en la farmacocinética de cande­sartán. El área bajo la curva (ABC) de concentración sérica contra el tiempo no se ve afectada significativamente por los alimentos. Candesartán se encuentra altamente unido a proteínas plasmáticas (más de 99%). El volumen de distribución aparente de candesartán es 0.1 l/kg.

Metabolismo y eliminación: Candesartán se elimina principalmente a través de orina y bilis, y sólo en menor grado por metabolismo hepático. La vida media terminal de candesartán es de nueve horas, aproximadamente. No hay acumulación después de dosis múl­tiples.

La depuración plasmática total de candesartán es de apro­ximadamente 0.37 ml/min/kg, con una depuración renal de alrededor de 0.19 ml/min/kg. Después de una dosis
oral de candesartán cilexetilo marcado con ¹⁴C, alrededor de 30% y 70% de la radiactividad total se recupera en orina y heces, respectivamente.

Poblaciones especiales: En los ancianos (mayores de 65 años) tanto Cmáx como ABC de candesartán se encuentran incrementadas en comparación con los indi­viduos más jóvenes. Sin embargo, puesto que la respuesta de presión sanguínea y la incidencia de eventos adversos son similares después de una dosis dada de candesartán en pacientes jóvenes y ancianos, no se requiere de un ajuste de dosis en estos últimos.

En comparación con sujetos con función renal normal, los pacientes con deterioro leve a moderado de la función renal aumentaron la Cmáx y el ABC de candesartán, con dosis repetidas, en aproximadamente 50 y 70%, respectivamente, pero la vida media de eliminación no se alteró. Los cambios correspondientes en pacientes con deterioro severo de la función renal fueron aproximadamente 50 y 110%, respectivamente. En los pacientes con alteración severa en la función renal (esto es, depuración de creatinina < 30 ml/min/1.73 m² BSA) la vida media de candesartán se duplicó aproximadamente. La farmacocinética en pacientes en hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con deterioro severo de la función renal. En pacientes con deterioro leve a moderado de la función hepática, hubo un incremento de 23% en el ABC de candesartán.

Farmacodinamia: La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel significativo en la fisiopatología de la hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares. También juega un papel importante en la patogénesis de la hipertrofia y daño a órgano blanco. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, como vasoconstricción, estimulación de aldosterona, regulación de la homeóstasis de sal y agua, y estimu­lación de crecimiento celular, son mediados vía el receptor tipo 1 (AT₁).

Candesartán es un antagonista del receptor de angiotensina II, selectivo para los receptores AT₁, con una fuerte unión a y lenta disociación del receptor. No cuenta con actividad agonista.

Candesartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), el cual convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada a la bradicinina. Debido a que no hay efecto sobre la ECA y no hay potenciación de la bradicinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas del receptor de angiotensina II se asocien con la producción de tos. Esto ha sido confirmado en estudios clínicos controlados con candesartán. Candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos, que se sabe son importantes en la regulación cardiovascular.

En la hipertensión, candesartán provoca una reducción
de la presión arterial, dosis-dependiente y de larga du­ración. La acción antihipertensiva se debe a una disminución en la resistencia periférica sistémica, mientras que el ritmo cardiaco, volumen-latido y gasto cardiaco no se ven afectados. No hay ninguna indicación de hipotensión seria o exagerada con la primera dosis ni efecto de rebote después de interrumpir el tratamiento.

Candesartán es efectivo en todos los grados de hipertensión. Después de la administración de una sola dosis, el inicio del efecto antihipertensivo generalmente se presenta antes de transcurridas dos horas. Con tratamiento continuo, la reducción máxima en la presión sanguínea con cualquier dosis se logra generalmente en cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Proporciona una reducción de la presión sanguínea efectiva y uniforme en el intervalo de dosis de 24 horas, con una proporción meseta/pico que confirma la dosis una vez al día. Candesartán puede ser usado como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos, como diuréticos tiazídicos y antagonistas del calcio, para lograr una mayor eficacia. Candesartán es similarmente efectivo en todos los pacientes, independientemente de su edad o sexo.

Candesartán tiene efectos hemodinámicos renales favorables. Incrementa el flujo sanguíneo renal y mantiene o incrementa la tasa de filtración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular renal y la fracción
de filtración. Candesartán no tiene efectos adversos sobre la glucosa en sangre ni en el perfil de lípidos.

Farmacología en insuficiencia cardiaca: El tratamiento con candesartán reduce la mortalidad y la hospitalización debidas a insuficiencia cardiaca y mejora los síntomas en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda como se mostró en el programa Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Este programa multinacional, controlado con placebo y doble-ciego en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (CHF) con una clase funcional de la NYHA II a IV, consistió en tres estudios separados: CHARM alternativo (n = 2028) en pacientes con fracción de expulsión ven­tricular izquierda (LVEF) £ 40% que no es­taban siendo tratados con un IECA debido a intolerancia (principalmente por tos, 72%), CHARM añadido (n = 2548) en pacientes con LVEF £ 40% y que estaban siendo tratados con un IECA y CHARM preservado (n = 3023) en pacientes con LVEF > 40%. Los pacientes bajo una terapia óptima en condiciones basales, fueron aleatorizados a placebo o candesartán (titulándolos de 4-8 mg una vez al día a
32 mg una vez al día, o la máxima dosis bien tolerada, la dosis promedio fue de 24 mg) y se les dio seguimiento por 37.7 meses (como valor de la mediana). Después de 6 meses de tratamiento, 63% de los pacientes ya estaban tomando candesartán y 89% de ellos ya habían alcanzado la dosis objetivo de 32 mg.

En el CHARM alternativo, la variable compuesta de, mortalidad cardiovascular o la primera hospitalización por CHF se redujo significativamente con candesartán en comparación con placebo (cociente de riesgo (HR) 0.77, intervalo de confianza (CI) al 95%: 0.67-0.89, p < 0.001). Esto corresponde a una reducción de riesgo relativo de 23%. Catorce pacientes necesitaron ser trata­dos durante todo el estudio para prevenir que un paciente muriera de un evento cardiovascular o fuera hospitalizado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La variable compuesta de mortalidad por todas las causas o la primera hospitalización por CHF también fue significativamente reducida con candesartán (HR 0.80, CI 95%: 0.70-0.92, p = 0.001). Ambos componentes de mortalidad y morbilidad (hospitalización por CHF) de esta variable compuesta, contribuyó a los efectos favorables de candesartán. El tratamiento con candesartán produjo una mejoría en la clase funcional de la NYHA (p = 0.008).

En el CHARM añadido, la variable compuesta de mortalidad cardiovascular o la primera hospitalización por CHF, se redujo con candesartán en comparación con placebo (HR 0.85, CI 95% 0.75-0.96, p = 0.011). Esto corresponde a una reducción en el riesgo relativo de 15%. Se necesitó tratar 23 pacientes por toda la duración del estudio para prevenir que un paciente muriera por un evento cardiovascular o que fuera hospitalizado para ser tratado por insuficiencia cardiaca. La variable compuesta de mortalidad por cualquier causa o la primera hospitalización por CHF, también fue reducida significativamente por candesartán (HR 0.89, CI 95% 0.78-0.98, p = 0.021).

Ambos componentes de la variable compuesta, mortalidad y morbilidad, contribuyeron a los efectos favorables de candesartán. El tratamiento con candesartán produjo una mejoría en la clase funcional de la NYHA (p = 0.020).

En el CHARM preservado, no se alcanzó una reducción estadísticamente significativa en la variable compuesta de mortalidad cardiovascular o la primera hospitalización por CHF (HR 0.89, CI 95% 0.77-1.03, p = 0.118). La reducción numérica fue atribuible a la reducción en la hospitaliza-ción por CHF. No hubo evidencia de algún efecto sobre la mortalidad en el estudio.

La reducción en mortalidad por cualquier causa no fue estadísticamente significativa, cuando se examinó por separado en cada uno de los tres estudios CHARM.

Sin embargo, también se evaluó la morbilidad por cualquier causa en poblaciones agrupadas, CHARM alternativo y CHARM añadido (HR 0.88, CI 95% 0.79-0.98, P = 0.018) y en los tres estudios (HR 0.91, CI 95% 0.83-1.00, p = 0.055).

Los efectos benéficos de candesartán sobre la mortalidad cardiovascular y la hospitalización por CHF fueron consistentes, independientemente de la edad, el sexo y de la medicación concomitante. Candesartán fue eficaz también en pacientes que estaban tomando, tanto betabloqueadores como inhibidores de la ECA (IECA) al mismo tiempo y se obtuvo el beneficio, independientemente de que estuvieran tomando o no IECAs a las dosis objetivo recomendadas por los lineamientos de tratamiento.

En pacientes con CHF y función ventricular izquierda deprimida (LVEF £ 40%), candesartán disminuyó la resistencia vascular sistémica y la presión capilar pulmonar en cuña; en plasma aumentó la actividad de la renina y la concentración de angiotensina II y disminuyó la concentración de aldosterona.

: Candesartán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al mismo, o a sus análogos.

Candesartán no debe ser usado durante el embarazo. Debido a su potencial de provocar efectos adversos en el lactante, la lactancia al seno materno debe descontinuarse si el uso de candesartán se considera esencial.

Estenosis de la arteria renal: Otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), pueden aumentar la urea y la creatinina séricos en los pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal. Aunque no está confirmado, esto pudiera ocurrir también con los antagonistas del receptor de angiotensina II.

Disminución del volumen intravascular: La adición de hasta 8 mg de candesartán a pacientes pretratados con 12.5 mg de hidroclorotiazida fue bien tolerada. La administración concomitante de hasta 25 mg de hidroclorotiazida con 16 mg de candesartán, durante 8 semanas, también fue bien tolerada.

Sin embargo, en los pacientes con disminución severa del volumen intravascular (como los que reciben dosis elevadas de diuréticos) puede presentarse hipotensión sintomática, como está descrito para otros agentes que actúan sobre el sistema renina-agiotensina-aldosterona. Por lo anterior, tal condición debe corregirse antes de la administración de candesartán, o bien debe considerarse una dosis inicial menor (4 mg).

Efecto sobre la capacidad de manejar y usar máquinas: No hay estudios acerca del efecto de cande­sartán sobre la habilidad para conducir automóviles. Los pacientes deben conocer su reacción a candesartán antes de conducir vehículos u operar maquinaria.

Precauciones y advertencias en insuficiencia cardiaca:

Deterioro de la función renal: La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca debe incluir la valoración periódica de la función renal, especialmente en pacientes ancianos de 75 años o mayores y pacientes con deterioro de la función renal.

Se recomienda el monitoreo de la creatinina y potasio en suero durante la titulación de Blopress. Los estudios clínicos en insuficiencia cardiaca no incluyeron pacientes con creatinina en suero > 265 mol/l (> 3 mg/dl).

Terapia concomitante con un IECA en insuficiencia cardiaca: Puede aumentar el riesgo de eventos adversos, especialmente deterioro de la función renal e hipercaliemia, cuando se utiliza candesartán en combinación con un IECA. Los pacientes bajo dicho tratamiento, deberán ser monitoreados regular y cuidadosa­mente.

Hipercaliemia: Puede ocurrir hipercaliemia en los pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con Blopress, por lo que se recomienda el monitoreo periódico del potasio en el suero de estos pacientes, durante el tratamiento con Blopress, especialmente cuando se ad­ministra concomitantemente con IECAs y diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona.

Uso en embarazo: Aunque no hay experiencia del uso de candesartán en mujeres embarazadas, los estudios en animales con candesartán cilexetilo han demostrado daño fetal tardío y neonatal en el riñón. Se cree que el mecanismo es mediado farmacológicamente a través de los efectos en el sistema renina-angiotensina-aldos­terona.

En humanos, la perfusión renal fetal, la cual es dependiente del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, empieza en el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se incrementa si el candesartán se administra durante el segundo o tercer trimestre del embarazo.

Con base en esta información, candesartán no debe ser usado durante el embarazo. Si se detecta el embarazo durante el tratamiento, candesartán debe ser descontinuado.

Uso en la lactancia: No se sabe si candesartán se excreta en la leche humana. Sin embargo, candesartán
se excreta en la leche de ratas lactando. Debido a su potencial de efectos adversos en el lactante, la lactancia al seno materno debe descontinuarse si el uso de candesartán se considera esencial.

 Candesartán fue bien tolerado en los estudios clínicos, mostrando un perfil de eventos adversos comparable al del placebo. Generalmente, los eventos adversos fueron leves y transitorios.

La incidencia global de eventos adversos no mostró asociación con la dosis, edad o sexo. Los abandonos del tratamiento debido a eventos adversos fueron similares con candesartán cilexetilo (2.4%) y placebo (2.6%).

Los eventos adversos reportados con una incidencia ³ 2% fueron: cefalea (10.4% con candesartán vs. 10.3% con placebo), infección de vías respiratorias altas (5.1% vs. 3.8%), dolor de espalda (3.2% vs. 0.9%) y mareo (2.5% vs. 2.3%). No se ha establecido la relación causal de estos eventos adversos con el cande­sartán.

Efectos indeseables en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca: El perfil de tolerabilidad de Blopress en pacientes con insuficiencia cardiaca fue consistente con la farmacología del medicamento y el estado de salud de los pacientes. En el programa clínico CHARM, al comparar Blopress en dosis de hasta 32 mg (n = 3803) con placebo (n = 3796) 21.0% del grupo de candesartán y 16.1% del grupo de placebo discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos.

Las reacciones adversas comúnmente observadas (> 1/100, < 1/10) fueron:

Trastornos vasculares: Hipotensión.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hipercaliemia.

Trastornos renales y urinarios: Deterio­ro de la función renal.

Hallazgos de laboratorio: Eleva­ción de la creatinina, urea y potasio. Se recomienda el monitoreo periódico de la creatinina y potasio en suero.

 No se han identificado interacciones medicamentosas de significancia clínica. Los compuestos que han sido investigados en los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (por ejemplo, etinilestradiol/levonorgestrel), gliburida y nifedipino.

Candesartán cilexetilo es eliminado sólo en menor grado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios disponibles de interacción no muestran efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. Con base en estudios in vitro, no se esperaría que ocurriera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del citocromo P-450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.

El efecto antihipertensivo de candesartán cilexetilo puede ser aumentado por otros antihipertensivos.

Diuréticos ahorradores de potasio: Teóricamente la coadministración de candesartán con diuréticos ahorradores de potasio pudiera resultar en un incremento en los niveles de potasio sérico. Se recomienda tener precaución si la coadministración se considera nece­saria.

Interacciones con los alimentos: La biodisponibilidad de candesartán no se afecta por alimentos.

 En general, no se han reportado influencias clínicamente importantes de candesartán sobre las pruebas de laboratorio de rutina. Se han reportado incrementos en S-ALAT (S-GPT) como eventos adversos ligeramente más frecuentes con candesartán que con placebo (1.3% vs 0.5%). No es necesario el monitoreo de rutina de las variables de laboratorio en los pacientes que reciben candesartán.

Datos de seguridad preclínica: En varios estudios de seguridad preclínica realizados en diferentes especies, se han observado los efectos farmacológicos exagerados esperados, debidos a la modificación de la homeóstasis del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La incidencia y severidad de los efectos inducidos fueron relacionados con la dosis y tiempo de adminis­tración y se ha demostrado que son reversibles en animales adultos. Se ha observa-
do toxicidad fetal en las últimas etapas del ­embarazo. No se han encontrado efectos sobre las pruebas de carcinogénesis o mutagenicidad.

 Se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 4 a 8 mg una vez al día. La dosis de mantenimiento recomendada de candesartán es 8 mg o 16 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo máximo se logra antes de transcurridas cuatro semanas desde la iniciación del tratamiento. En los pacientes que empiezan con 8 mg y que requieren de una mayor reducción de la presión sanguínea, se recomienda un incremento a 16 mg. La dosis inicial de 16 mg también es bien tolerada.

En los pacientes que no logran una reducción de presión sanguínea adecuada bajo el tratamiento con candesartán, se recomienda una combinación con un diurético del grupo de las tiazidas.

Dosis en insuficiencia cardiaca: La dosis inicial recomendada de Blopress es 4 mg una vez al día. Se titulará la dosis hasta una dosis de 32 mg una vez al día o la máxima dosis tolerada. Esta titulación se llevará a cabo por medio de duplicar la dosis a intervalos de 2 semanas.

Poblaciones especiales de pacientes con insuficiencia cardiaca: No se requiere un ajuste de dosis inicial en pacientes ancianos o en pacientes con depleción de volumen intravascular, deterioro de la función renal
o deterioro leve a moderado de la función hepá­tica.

Terapia concomitante en insuficiencia cardiaca: Blopress puede ser administrado con otros tratamientos para insuficiencia cardiaca, incluyendo IECAs, beta-bloqueadores, diuréticos y digital o una combinación de estos medicamentos.

Administración: Candesartán debe administrarse una vez al día con o sin alimentos.

Uso en pacientes de edad avanzada: La dosis inicial es de 4 mg en pacientes con función renal y hepática normales. En presencia de deterioro renal o hepáti­co, se recomienda una dosis inicial de 2 mg. La dosis pue­de ser ajustada de acuerdo a la respuesta.

Uso en pacientes con trastorno de la función ­renal: No es necesario un ajuste de la dosis inicial en los pacientes con trastorno leve a moderado de la función renal (por ejemplo, depuración de creatinina ³ 30 ml/min/1.73 m² BSA). En pacientes con alteración severa de la función renal (esto es, depuración de creatinina < 30 ml/min/1.73 m² BSA), la experiencia clínica es limitada y debe considerarse una dosis inicial menor de alrededor de 2-4 mg.

La dosis puede ser ajustada de acuerdo a la respuesta. No se recomienda candesartán en pacientes con deterioro severo de la función renal o enfermedad renal terminal (esto es, depuración de creatinina < 15 ml/minuto).

Uso en pacientes con trastorno de la función hepática: Se recomienda una dosis inicial de 2-4 mg una vez al día en pacientes con enfermedad hepática crónica de intensidad leve a moderada. La dosis debe ser ajusta-
da de acuerdo a la respuesta. A la fecha, no hay experiencia disponible en pacientes con deterioro severo de la función hepática (por ejemplo, pacientes cirróticos).

Terapia concomitante: Candesartán puede ser administrado con otros agentes antihipertensivos (véase Farmacodinamia).

Uso en niños: La seguridad y eficacia de candesartán no ha sido establecida en niños.

Aunque no hay experiencia con sobredosis de candesartán con base en consideraciones farmacológicas, la manifestación principal de una sobredosis probablemente será la hipotensión y mareo.

Manejo: En caso de presentarse hipotensión sintomática, debe instituirse el tratamiento sintomático y deben monitorearse los signos vitales. El paciente debe colocarse en posición supina, con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen de plasma debe incrementarse, por ejemplo con la infusión de solución salina isotónica. Si tales medidas no son suficientes, pueden admi­nistrarse fármacos simpaticomi­méticos. Es poco probable que candesartán pueda ser eliminado por hemodiálisis.

 Cajas con 14, 28 y 35 tabletas de 8 y 16 mg.

 Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. No se use en el embarazo
ni en mujeres en periodo de lactancia.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 489M98, SSA IV

IEAR-05330060101589/RM2005